小兒丙酸血癥
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丙酸血癥(propionic acidemia)是丙酸分解代謝過(guò)程中的一種遺傳性缺陷，系丙酰輔酶A羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致，為常染色體隱性遺傳。其特點(diǎn)是出生后不久出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作酮性酸中毒，中性粒細(xì)胞血小板減少，嚴(yán)重智力低下，神經(jīng)系統(tǒng)異常，蛋白質(zhì)不耐受和血漿甘氨酸水平顯著增高。本病多在攝入蛋白尤其是富含支鏈氨基酸、甲硫氨酸和蘇氨酸飲食后發(fā)作。病人血中有大量丙酸積聚，白細(xì)胞中丙酸氧化障礙，成纖維細(xì)胞中羧化酶缺陷等。
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小兒丙酸血癥的病因
【發(fā)病原因】
本病為常染色體隱性遺傳。病因?yàn)楸?a href="/index.php?title=%E9%85%B0%E6%B0%A8%E5%9F%BA&action=edit&redlink=1" class="new" title="酰氨基（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">酰氨基輔酶A羧化酶遺傳性缺陷或生物素輔酶代謝障礙，導(dǎo)致丙酸不能轉(zhuǎn)化為D-甲基丙二酸而在血中蓄積所致。病兒出生后不久出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作酮性酸中毒，中性粒細(xì)胞血小板減少，嚴(yán)重智力低下，神經(jīng)系統(tǒng)異常，蛋白質(zhì)不耐受和血漿甘氨酸水平顯著增高。本病多在攝入蛋白尤其是富含支鏈氨基酸、甲硫氨酸和蘇氨酸飲食后發(fā)作。病人血中有大量丙酸積聚，白細(xì)胞中丙酸氧化障礙，成纖維細(xì)胞中羧化酶缺陷等。
【發(fā)病機(jī)制】
本癥為支鏈氨基酸分解代謝異常?；颊唠m有顯著高甘氨酸血癥，但甘氨酸生成和利用均無(wú)明顯異常。病人血漿纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮癥酸中毒發(fā)作均繼發(fā)于進(jìn)食支鏈氨基酸飲食后。丙酸血癥嬰兒血清丙酸濃度可高達(dá)40mg/dl(5.4mmol/L)，超過(guò)正常嬰兒100倍以上?；颊吣蛑斜峒捌?a href="/w/%E8%A1%8D%E7%94%9F%E7%89%A9" title="衍生物">衍生物亦顯著增高，包括甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸、β-羥基丙酸和α-甲基巴豆酸。其他與丙酸代謝通路無(wú)關(guān)的異常有高甘氨酸血癥、高甘氨酸尿癥和高氨血癥?；颊?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E" title="細(xì)胞">細(xì)胞提取物中丙酰輔酶A羧化酶活性明顯降低，為正常的1%～5%。羧化酶分子有α和β兩個(gè)亞單位，由pccA和pccBC兩種突變造成酶缺陷，分別影響兩個(gè)亞單位，但β亞單位常有部分殘留。
多種羧化酶缺乏癥為生物素代謝缺陷以往稱(chēng)為生物素有效型丙酸血癥，尿中可測(cè)出丙酰輔酶A缺乏和β-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏的共同產(chǎn)物。
小兒丙酸血癥的癥狀
丙酸血癥發(fā)病大多較早，常在出生后數(shù)日就出現(xiàn)癥狀，也可在出生后數(shù)周甚至數(shù)月才出現(xiàn)，蛋白攝入較少時(shí)，癥狀可能較輕。以高蛋白飲食后反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒、發(fā)育遲緩、EEG異常和骨質(zhì)疏松癥為特征。在新生兒期出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡和肌張力低下，脫水、驚厥、肝大亦較常見(jiàn)，嚴(yán)重者昏迷甚至死亡。部分病例發(fā)病較晚，表現(xiàn)為急性腦病，或發(fā)作性酮癥酸中毒，雖有嚴(yán)重酸中毒但對(duì)堿替代治療反應(yīng)緩慢?？捎幸贿^(guò)性中性白細(xì)胞減少和血小板減少癥。本病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以發(fā)育遲緩、驚厥、腦萎縮和EEG異常為主要特征，其他包括肌張力異常、嚴(yán)重舞蹈癥和錐體系癥狀，尤多見(jiàn)于存活較長(zhǎng)的病人。晚發(fā)者可以舞蹈癥和癡呆為首發(fā)癥狀。
新生兒期出現(xiàn)酮癥或酸中毒均應(yīng)考慮到丙酸羧化缺陷。診斷需測(cè)定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度，以及白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性，酶活性測(cè)定才能最終確診。對(duì)高危新生兒測(cè)定臍血中酶活性可診斷。當(dāng)小兒出生后不久出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、呼吸深快、脫水明顯等癥狀時(shí)要到 醫(yī)院看病，懷疑本病者查血丙酸增多可幫助診斷。確診后要大量補(bǔ)充水分電解質(zhì)，必要時(shí)作腹膜透析。積極預(yù)防治療感染，避免酮性酸中毒反復(fù)發(fā)作引起腦缺氧，最后導(dǎo)致智力低下。低蛋白飲食有些小兒有效，早期應(yīng)用可預(yù)防嚴(yán)重智力低下。
小兒丙酸血癥的診斷
小兒丙酸血癥的檢查化驗(yàn)
1.尿液檢測(cè)：測(cè)定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度。
2.酶活性檢測(cè)：由于丙酸積聚亦可見(jiàn)于甲基丙二酸代謝缺陷病人，故酶活性測(cè)定才能最終確診。A）白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性。B）對(duì)高危新生兒測(cè)定臍血中酶活性可立即診斷。C）通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛組織酶活性，或羊水中甲基枸櫞酸水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。D）培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶缺乏或幾乎完全缺乏。
3.其他檢查：腦電圖、腦CT檢查，可見(jiàn)異常腦波、腦萎縮，腹部B超可見(jiàn)肝臟腫大。X線檢查可見(jiàn)骨質(zhì)疏松。
小兒丙酸血癥的鑒別診斷
與其他分支氨基酸代謝缺陷性疾病相鑒別，須借助實(shí)驗(yàn)室檢查確診。
氨基酸代謝中缺乏某一種酶，都可能引起疾患，這種疾病稱(chēng)為代謝缺陷癥。由于某種酶的缺乏，致使該酶的作用物在血中或尿中大量出現(xiàn)。這種代謝缺陷屬于分子疾病。其病因和DNA分子突變有關(guān)，往往是先天性的，又稱(chēng)為先天性遺傳代謝病。 氨基酸代謝病即氨基酸病，或稱(chēng)為氨基酸尿癥。可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是酶缺陷，使氨基酸分解代謝阻滯，另一類(lèi)是氨基酸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷。氨基酸代謝病?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，通常只出現(xiàn)輕度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，直到發(fā)病2～3 年后才有明顯癥狀。像其他遺傳性代謝性疾病一樣，氨基酸病不影響胎兒的子宮內(nèi)生長(zhǎng)、發(fā)育或分娩，早期可無(wú)體征。
引起氨基酸代謝病的主要原因有兩種，即某些酶的缺乏和氨基酸的吸收障礙。前者為已知某種酶或尚不能肯定的某種酶活性缺乏或降低，如苯丙氨酸羥化酶的缺乏引起苯丙酮尿癥；分支氨基酸α-酮酸脫羧酶的缺乏或降低引起楓糖漿尿?。?a href="/index.php?title=%E5%BC%82%E6%88%8A%E9%85%B0%E8%BE%85%E9%85%B6&action=edit&redlink=1" class="new" title="異戊酰輔酶（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">異戊酰輔酶A 脫氫酶缺乏引起的異戊酸血癥；胱硫醚合成酶缺乏引起的同型胱氨酸尿癥；精氨酸酶缺乏引起的精氨酸血癥；賴(lài)氨酸酮戊二酸還原酶缺乏引起的高賴(lài)氨酸血癥等等。后者系由氨基酸的轉(zhuǎn)逆、吸收障礙所引起，常為腸道或其他組織對(duì)某種氨基酸的吸收障礙，如肝-腦-腎(Lowe)綜合征、Hartnup 病等。
小兒丙酸血癥的并發(fā)癥
出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒（在病理情況下，當(dāng)體內(nèi)［BHCO3］減少或［H2CO3］增多時(shí)，均可使［BHCO3］/［H2CO3］比值減少，引起血液的pH值降低，稱(chēng)為酸中毒），脫水，驚厥，肝大，急性腦病（以意識(shí)障礙為主，意識(shí)模糊，注意力、思維能力和記憶力減退，情緒不穩(wěn)，并可出現(xiàn)定向障礙、錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、精神運(yùn)動(dòng)性興奮等譫妄狀態(tài)。意識(shí)清晰程度變化很大，多數(shù)患者意識(shí)障礙日輕夜重，也可能在一天內(nèi)有多次波動(dòng)，嚴(yán)重者可呈昏睡或昏迷。有時(shí)伴有其他神經(jīng)精神癥狀。癥狀一般是可逆的，時(shí)間比較短暫，癥狀多為一過(guò)性。腦電圖呈廣泛性高波幅慢波活動(dòng)），發(fā)育遲緩，嚴(yán)重舞蹈癥（手指、腿部、臉部或身體出現(xiàn)不自主動(dòng)作，智力衰減，判斷力、記憶力、認(rèn)知能力減退）和錐體系癥狀，癡呆，繼發(fā)感染等。
小兒丙酸血癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.飲食療法：低蛋白0.5～1.5g/(kg.d)或低丙酸前體飲食為目前最佳治療，可減少酮癥酸中毒發(fā)作次數(shù)。由于空腹會(huì)增加丙酸代謝物排泄，故應(yīng)增加喂養(yǎng)次數(shù)。酮癥酸中毒發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停止所有含蛋白飲食，并給予葡萄糖以避免分解代謝。
2.腹膜透析：急性發(fā)作尤伴有高氨血癥者可考慮腹膜透析。
3.藥物治療：生物素為丙酰輔酶A羧化酶輔酶，治療多種羧化酶缺乏癥有效，對(duì)生物素10mg/d，反應(yīng)敏感，作用迅速而持久。L-肉堿口服(100m/kg)有一定臨床效果。腸道細(xì)菌產(chǎn)生一定量的丙酸，口服抗生素有可能降低血清和組織中丙酸濃度。
(二)預(yù)后
已發(fā)生腦萎縮、神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后差。
小兒丙酸血癥的護(hù)理
由于不同類(lèi)型氨基酸代謝病預(yù)后不盡相同，多數(shù)預(yù)后不良癇性發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)都是常見(jiàn)的生化異常所致。智力損傷不可逆轉(zhuǎn)。大多數(shù)患兒表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力降低并有不同程度的智力衰退。
本病為遺傳病，目前尚無(wú)特效療法。預(yù)防顯得更為重要預(yù) 避免近親結(jié)婚。防措施包括避免近親結(jié)婚推行遺傳咨詢(xún)、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。
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