藥物遺傳學(xué)
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概述
藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，研究遺傳因素對藥物代謝的影響，特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)的研究豐富了人類遺傳學(xué)的內(nèi)容，對臨床醫(yī)學(xué)有重要意義?！ ?/p>
簡史
人們很早就發(fā)現(xiàn)有些人對某些藥物（如抗瘧藥等）異常敏感，服用常規(guī)劑量便出現(xiàn)異常藥物反應(yīng)（如發(fā)生皮疹、溶血等）。
1957年A.G.莫圖爾斯基首先指出某些異常的藥物反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。
1959年T.福格爾正式提出藥物遺傳學(xué)這一名稱。
1962年W.卡洛發(fā)表了與藥物遺傳學(xué)有關(guān)的著作。
1973年世界衛(wèi)生組織發(fā)表了關(guān)于藥物遺傳學(xué)的技術(shù)報告，綜述了藥物遺傳學(xué)的基本內(nèi)容?！ ?/p>
研究內(nèi)容
藥物遺傳學(xué)的主要研究內(nèi)容是異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)。單基因遺傳在引起藥物反應(yīng)個體差異的多種因素（包括生理狀態(tài)、性別、年齡、遺傳、環(huán)境因素等）中，遺傳因素起主要作用。遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)實質(zhì)上就是遺傳缺陷對藥物在機(jī)體內(nèi)代謝過程或?qū)λ幬镄?yīng)的影響。許多異常藥物反應(yīng)是某一種酶的缺陷的結(jié)果，為單基因所控制，按孟德爾定律，遺傳受環(huán)境因素的影響較少。例如抗結(jié)核藥異煙肼在體內(nèi)必須先在N- 轉(zhuǎn)移酶的作用下經(jīng)乙?；セ钚院蟛沤?jīng)腎臟排泄（見圖）。
人類群體中的不同個體可區(qū)分為失活快型與失活慢型兩種類型。失活快型的肝細(xì)胞內(nèi)有N- 乙?；D(zhuǎn)移酶，能將異煙肼迅速乙?；⑴懦鲶w外，異煙肼半衰期短，約45～110分鐘。失活慢型的肝細(xì)胞內(nèi)缺乏N- 乙?；D(zhuǎn)移酶，口服異煙肼后血液中保持藥物的時間較長，異煙肼半衰期可長達(dá)4.5小時。失活慢型反復(fù)給予異煙肼后容易引起蓄積中毒，發(fā)生周圍神經(jīng)炎。失活快慢之間的差異和腸的吸收、蛋白質(zhì)結(jié)合、腎小球的清除及腎小管的重吸收無關(guān)，而和肝細(xì)胞內(nèi)的N- 乙?；D(zhuǎn)移酶的含量有關(guān)，這一藥物反應(yīng)為單基因控制。系譜調(diào)查結(jié)果證明異煙肼失活緩慢屬于常染色體隱性遺傳，白種人與黑種人中約60％屬于此型，黃種人中只占 10～20 ％。臺灣、香港地區(qū)居民以及新加坡的華裔中都占22 % 左右。
另一種較為常見的單基因控制的遺傳性藥物異常反應(yīng)是葡萄糖- 6- 磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥。G6PD在紅細(xì)胞戊糖代謝途徑中有重要作用，它催化6- 磷酸葡萄糖的脫氫反應(yīng)，氫經(jīng)輔酶Ⅱ傳遞給谷胱甘肽（GSSG）使成為還原型谷胱甘肽（GSH），GSH有保護(hù)血紅蛋白兔受氧化的作用，同時對含—SH基的酶和紅細(xì)胞膜蛋白的—SH基也有保護(hù)作用。G6PD缺乏癥患者的酶活性降低，GSH減少，服用伯氨喹啉等有氧化作用的藥物后，GSH進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性形成亨氏小體，有亨氏小體的紅細(xì)胞膜脆性增加，通過脾竇狹窄通道時易破裂而溶血。
G6PD缺乏癥存在多種變異型，目前已發(fā)現(xiàn) 190多種。系譜調(diào)查表明由G6PD缺乏引起的溶血性貧血屬于X連鎖不完全顯性遺傳。G6PD缺乏癥的分布是世界性的，特別是非洲與美洲黑人和地中海沿岸國家的居民發(fā)生率較高。在中國華南、西南地區(qū)的發(fā)生率也較高，尤其是廣東省的一些漢族集居區(qū)?？筛哌_(dá)8.6％。
多基因遺傳藥物被攝入體內(nèi)后，經(jīng)過吸收、運轉(zhuǎn)而到達(dá)作用部位。某些藥物在體內(nèi)還必須和某些細(xì)胞的受體發(fā)生相互作用才能在體內(nèi)參與或干擾某些特定的代謝作用。所以一般藥物的代謝往往是受多基因控制的。
根據(jù)雙生兒法研究結(jié)果，多種受多基因遺傳控制的藥物半衰期的遺傳度相當(dāng)高，例如保泰松和乙醇的血漿半衰期的遺傳度是0.99、安替比林是0.98、雙香豆素是0.97。包括保泰松、洋地黃毒苷、地高辛、利多卡因、普魯卡因酰胺、奎尼丁和水楊酸鹽等在內(nèi)的許多藥物的代謝都屬于多基因控制類型?！ ?/p>
應(yīng)用
藥物使用應(yīng)當(dāng)因人而異。在同樣攝取標(biāo)準(zhǔn)劑量的藥物之后，有些人由于藥物代謝快，血漿中藥物濃度過低而療效不佳，大多數(shù)人藥物代謝正常，血漿中藥物達(dá)到有效濃度而有顯著藥效；也有些人由于藥物代謝慢，血漿中藥物濃度過高，有可能出現(xiàn)中毒癥狀。所以使用藥物時應(yīng)根據(jù)患者的遺傳特點，建立藥物使用個體化原則，這樣可以提高藥效，減少或避免發(fā)生不良的藥物反應(yīng)。
對于有藥物代謝遺傳缺陷家族史的人，在使用敏感藥物時應(yīng)慎重從事，例如對有G6PD缺乏癥家族史的人使用抗瘧藥、解熱止痛藥和磺胺類藥時應(yīng)預(yù)先檢查其G6PD活性，以免引起溶血反應(yīng)。對有因藥物而引起惡性高熱家族史的人，在使用麻醉劑前應(yīng)檢測其血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的活性，避免發(fā)生麻醉意外。根據(jù)藥物遺傳的特點，還可以檢出臨床前型的病人。如在用地塞米松為就診者點眼時，如果發(fā)現(xiàn)眼壓升高，那就說明就診者可能是青光眼患者或青光眼的臨床前型。
藥物遺傳學(xué)的研究歷史不長，雖然對一些明顯的單基因遺傳的藥物遺傳性狀研究得比較多，但對于一些常用藥（如強(qiáng)心藥、解熱止痛藥等）的代謝特點還缺乏系統(tǒng)的藥物遺傳學(xué)研究。
參看
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