吉非替尼片
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吉非替尼片（Gefitinib Tablets），商品名易瑞沙。本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 ：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。
本藥品被歸類到抗腫瘤輔助藥等藥品分類。
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吉非替尼片的副作用（不良反應(yīng)）
最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級)。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1%。
各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常見 ：≥ (greater than or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1% ;罕見 ：≥ (greater than or equal to) 0.01%且<0.1% ;極罕見 ：<0.01%)。
可出現(xiàn)的不良事件總結(jié)如下 ：
消化系統(tǒng) ：
多見腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個(gè)別報(bào)道嚴(yán)重伴脫水的腹瀉(CTC3級)。
常見惡心，主要為輕度(CTC1級) ;嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ;厭食，輕度或中度(CTC1或2級) ;口腔粘膜炎，多為輕度(CTC1級) ;繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口腔潰瘍。
少見胰腺炎。
皮膚及附件 ：
多見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ;膿皰性皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時(shí)伴皮膚干燥發(fā)癢。常見指甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報(bào)道，過敏反應(yīng)，包括血管形水腫和蕁麻疹。
代謝和營養(yǎng) ：
常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTC1或2級)。
全身 ：
常見乏力，多為輕度(CTC1級) ;脫發(fā) ;體重下降 ;外周性水腫。
眼科 ：
常見結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級) ;弱視。
少見可逆性角膜糜爛，有時(shí)伴睫毛生長異常。
極罕見角膜脫落 ;眼部缺血/出血。
血液和淋巴 ：
常見出血，如鼻衄和血尿。
少見在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio)升高及/或出血事件 ;出血性膀胱炎。
呼吸 ：
常見呼吸困難。
少見間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重(CTC3-4級。在全球進(jìn)行的臨床研究，擴(kuò)大用藥/同情用藥，上市后使用中，約有158348名患者接受了本品治療，在日本以外的地區(qū)，包括約92821名患者，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率約為0.28%，在日本其發(fā)生率約為1.70%，包括約65527名患者，數(shù)據(jù)截至2004年6月2日)，已有致死性病例的報(bào)道。
吉非替尼片禁忌癥
已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者。
服用吉非替尼片須注意的事項(xiàng)
接受本品治療的患者，偶爾觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病，患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動(dòng)脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并報(bào)告有死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。
處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。
已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時(shí)即刻就醫(yī) ：
任何眼部癥狀 ;
嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食 ;
這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理。
隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會有額外的益處。因此，本品應(yīng)單用于既往接受過細(xì)胞毒性化療的非小細(xì)胞肺癌患者。
在一項(xiàng)對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年非小細(xì)胞肺癌患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高。
對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 ：在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。
吉非替尼片的用法用量
注意：同種藥品可由于不同的包裝規(guī)格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請參看藥品隨帶的說明書或向醫(yī)生詢問。
本品的成人推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量 ：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整 ：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250 mg的劑量。
吉非替尼片藥物相作用
對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。
以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義地藥物相互作用地藥物或藥物類別 ：
影響吉非替尼的藥物 ：已證明的相互作用 - 抑制CYP3A4的藥物 ：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP 3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物 ：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，這可能降低吉非替尼療效。
利福平 ：在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP 3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83%。
理論上可能有相互作用的藥物 - 其他CYP 3A4誘導(dǎo)劑 ：誘導(dǎo)CYP 3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP 3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。
吉非替尼對其他藥物的作用 ：已證明的相互作用 - 通過CYP 2D6代謝的藥物 ：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35%。吉非替尼與其他由CYP 2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物 - 華法林 ：雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改變。
吉非替尼片成分或處方
本品主要成分為吉非替尼。吉非替尼的化學(xué)名為： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式為：C22H24ClFN4O3，分子量為 ：446.90。
吉非替尼片藥理作用
吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。
吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動(dòng)物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
臨床研究 兩項(xiàng)大型的II期臨床研究評估了本品單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性?；颊叩?a href="/w/WHO" title="WHO" class="mw-redirect">WHO體力狀況評分為0-2，并且必須為既往化療失敗者 ：
IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2個(gè)化療方案，并且至少有一個(gè)包括鉑類治療(中位年齡為59.6歲［28-85歲］ ;n=209)。
IDEAL2(研究0039)，既往接受了2個(gè)或以上化療方案，該化療方案包括同時(shí)或先后接受了鉑類和多西紫杉醇的治療(中位年齡為61歲［30-84歲］;n=216)。
兩個(gè)研究設(shè)計(jì)相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個(gè)吉非替尼口服劑量 ：250 mg/天和500 mg/天?；颊弑浑S機(jī)分配在這兩個(gè)劑量組。在IDEAL1中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)為疾病相關(guān)癥狀改善 ;在IDEAL2中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率(每周以LCS進(jìn)行測定)。
療效結(jié)果 對于IDEAL1和IDEAL2療效結(jié)果的總結(jié)見下表。不考慮WHO體力狀況評分(0,1或2)和既往接受的化療次數(shù)，兩個(gè)研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率結(jié)果相似。大多數(shù)患者腫瘤客觀緩解發(fā)生于治療的第1個(gè)月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個(gè)月發(fā)生。
a 在IDEAL1試驗(yàn)中，無論是250 mg還是500 mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調(diào)整的比值比(兩組合并)為3.27，p=0.002。在多變量分析時(shí)，調(diào)整了性別，組織學(xué)和身體狀況后，這一差異不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后的比值比為2.13，p=0.068)。
b 基于癥狀改善可評估人群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。
+ 數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在繼續(xù)。
FACT-L肺癌患者生活質(zhì)量測定量表。
NC未計(jì)算。
PFS無進(jìn)展生存。
安全性 本品的安全性情況在兩項(xiàng)研究中是相似的，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性(見“不良反應(yīng)”)。
結(jié)論 臨床研究資料證明局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者以本品進(jìn)行治療可達(dá)到持續(xù)的客觀緩解。
在中國進(jìn)行的臨床研究 在中國的5個(gè)臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250 mg/日在既往接受過化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。
共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250 mg，受試者的人口學(xué)和疾病特征情況如下 ：
男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ;
年齡均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)為56.5歲(11.3)，中位數(shù)為57歲，范圍(最小值，最大值)在31.0-84.0歲。
年齡組情況 ：18-60歲組有91人(57.2%)，60-70歲組有46人(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。
吸煙狀況 ：不吸煙者有90人(56.6%)，曾吸煙者有37人(23.3%)，偶爾吸煙者有3人(1.9%)，經(jīng)常吸煙者有29人(18.2%)。
組織學(xué)分型 ：鱗癌有29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大細(xì)胞癌有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4%)，細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。
入選時(shí)非小細(xì)胞肺癌狀態(tài) ：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉(zhuǎn)移性M1有133人(83.6%)。
WHO體力狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。
其中在入選前曾接受過1個(gè)化療方案治療的受試者有75名(47.2%)，2個(gè)及3個(gè)以上(含3個(gè))化療方案治療的受試者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對于159名受試者(意向性治療人群集)進(jìn)行了有效性分析。
以下為療效總結(jié) ：
客觀緩解率為27.0%，
95%可信區(qū)間為20.3-34.7%，
中位PFS為97天，
95%可信區(qū)間為67-120天，
中位生存期為11.1月(生存期數(shù)據(jù)截止至2004年11月22日)。
在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據(jù)入組時(shí)基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況如下表，類似的差異性同樣見于其他國際臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數(shù)不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預(yù)期的相一致。
吉非替尼片貯藏方法
30℃以下，儲存在原包裝內(nèi)。有效期24個(gè)月。
市場上的吉非替尼片
- 易瑞沙
- 生產(chǎn)企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號H20040767
- 包裝規(guī)格：0.25g/片。
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