免疫遺傳學(xué)

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免疫遺傳學(xué)(immunogenetics)，免疫學(xué)和遺傳學(xué)交叉的邊緣學(xué)科，主要研究免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能如免疫應(yīng)答、抗體的多樣性等的遺傳基礎(chǔ)。此外，也應(yīng)用免疫學(xué)的方法來識(shí)別個(gè)體間的遺傳差異（如血型、表面抗原等）以作為遺傳規(guī)律分析的指標(biāo)。免疫遺傳學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的重要理論基礎(chǔ)之一，是輸血、器官移植、胎母不相容和親子鑒定的理論基礎(chǔ)，對(duì)闡明免疫系統(tǒng)的演化、人種差異和生物進(jìn)化也有重要意義。

目錄 1 簡(jiǎn)史 2 研究?jī)?nèi)容 2.1 抗原遺傳 2.2 抗體遺傳 3 免疫應(yīng)答遺傳

簡(jiǎn)史

1900～1902年奧地利醫(yī)學(xué)家K.蘭德施泰納等交叉混和不同人的血清和紅細(xì)胞，通過細(xì)胞凝集反應(yīng)的觀察首次檢出人的兩種紅細(xì)胞同種異體抗原A和B。1924年F.伯恩斯坦證明 ABO血型分別為三個(gè)復(fù)等位基因所控制，這是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人的血型遺傳系統(tǒng)。此后在一些動(dòng)物和人體中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種紅細(xì)胞抗原（見血型遺傳），并逐步闡明了它們的遺傳規(guī)律。1958年法國免疫學(xué)家J.多塞發(fā)現(xiàn)了人的第一個(gè)白細(xì)胞抗原。1959年澳大利亞免疫學(xué)家F.M.伯內(nèi)特提出克隆選擇學(xué)說，從細(xì)胞水平說明了抗體多樣性的來源。70年代分子遺傳學(xué)和體細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步推動(dòng)了免疫遺傳學(xué)的發(fā)展。例如應(yīng)用遺傳工程和分子雜交技術(shù)證明了抗體分子的重鏈和輕鏈各由若干DNA序列所分別編碼;應(yīng)用體細(xì)胞雜交創(chuàng)建了制備單克隆抗體的技術(shù)。這些新的發(fā)展使免疫遺傳學(xué)的研究成為分子遺傳學(xué)研究的重要內(nèi)容。

研究?jī)?nèi)容

免疫遺傳學(xué)的內(nèi)容主要包括抗原遺傳、抗體遺傳和免疫應(yīng)答遺傳三個(gè)方面。

抗原遺傳

①紅細(xì)胞抗原(見血型遺傳)。②白細(xì)胞抗原，1936年P(guān).A.戈勒用兔抗小鼠紅細(xì)胞血清檢出小鼠的四種紅細(xì)胞抗原。他使抗原Ⅱ陽性小鼠品系與抗原Ⅱ陰性小鼠品系雜交，再使子代與抗原Ⅱ陰性的小鼠品系回交，回交子代或是抗原Ⅱ陽性或是陰性。將抗原Ⅱ陽性小鼠的腫瘤移植給抗原Ⅱ陰性子代則腫瘤被排斥；移植給抗原Ⅱ陽性子代則腫瘤不被排斥，證明了抗原Ⅱ是一種組織相容性抗原(H-2)，由單一基因所控制。接著又發(fā)現(xiàn)H-2特異性可以在淋巴細(xì)胞上檢出，開創(chuàng)了白細(xì)胞抗原的研究。以后證明小鼠的組織相容性抗原并不是由單個(gè)基因而是由若干緊密連鎖的基因所控制。這許多基因構(gòu)成主要組織相容性復(fù)合體（MHC），它位置在小鼠第17號(hào)染色體上，分為K、I、S、G、D/L、T6個(gè)區(qū)。人體的主要組織相容性復(fù)合體稱為人白細(xì)胞抗原，簡(jiǎn)稱 HLA。決定HLA的復(fù)合座位在 6號(hào)染色體短臂上，已知有A、C、B、D/DR幾個(gè)座位，每個(gè)座位都有很多共顯性復(fù)等位基因。猴和狗的相應(yīng)的基因復(fù)合體分別稱為 RhLA和DLA。③其他動(dòng)物的抗原遺傳，各種動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)都是抗原物質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的差異都可用免疫學(xué)方法檢出，從而揭示其遺傳機(jī)理。例如應(yīng)用兔抗草履蟲碎片的抗血清，發(fā)現(xiàn)每種草履蟲品系可合成大約10種不同特異性的表面抗原。雙小核草履蟲有s、g、d3個(gè)主要基因控制它的表面抗原S、G、D。這些基因都不連鎖。這些表面抗原雖受核基因控制，但是它們的表達(dá)受溫度的影響。在15～18℃中表達(dá)s基因，隨著溫度升高s基因關(guān)閉而表達(dá)g基因，溫度大約30～32℃則表達(dá) d基因。不同地理分布的不同品系例如156和168品系的 g基因可以編碼不同的抗原156G和168G，但當(dāng)這些不同品系的個(gè)體經(jīng)接合生殖形成雜合體后，雖然它們的基因型相同（都是156g/168g），培養(yǎng)時(shí)的溫度條件也相同(30℃)，但原來屬于156品系的雜合體草履蟲的無性繁殖系則表達(dá)抗原G，而原來屬于168品系的雜合體草履蟲的無性繁殖系則表達(dá)抗原 D。這種基因型相同的雜合體在一定情況下出現(xiàn)不同的表型，并且可以通過無性繁殖世代相傳的現(xiàn)象稱為后成遺傳現(xiàn)象。后成遺傳的本質(zhì)既是遺傳學(xué)也是免疫學(xué)中的一個(gè)沒有得到完滿解答的問題。

抗體遺傳

抗體分子是免疫球蛋白，由兩條輕鏈和兩條重鏈組成。輕鏈和重鏈都可按氨基酸順序變異的程度劃分為可變區(qū)(V)和恒定區(qū)(C)。高等動(dòng)物和人體能夠產(chǎn)生極其大量的不同特異性的免疫球蛋白。是不是每個(gè)個(gè)體都有這么多的輕鏈基因和重鏈基因？這曾使遺傳學(xué)家迷惑不解。伯內(nèi)特的克隆選擇學(xué)說在細(xì)胞水平上回答了這一問題。按照這一學(xué)說，每一個(gè)漿細(xì)胞只能產(chǎn)生一種或少數(shù)幾種抗體，一個(gè)個(gè)體的無數(shù)的漿細(xì)胞合在一起就可產(chǎn)生出無數(shù)種類的抗體分子。

多種多樣的漿細(xì)胞是由淋巴細(xì)胞分化而來的。應(yīng)用基因建株、分子雜交和核苷酸順序分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白分子的輕鏈和重鏈都是由若干被隔開的基因片段或稱外顯子編碼的。在決定輕鏈的染色體上，有L、V、J、C四類基因片段。V片段（可變片段）約有150種，J片段（連接片段）約有5種，L片段(引導(dǎo)片段)和C片段（恒定片段）各有一種。在淋巴細(xì)胞分化過程中，這些基因片段經(jīng)過重排而連接在一起后才能被轉(zhuǎn)錄。重排時(shí) V/J接頭有靈活性，估計(jì)有10種可能性。原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物再經(jīng)過加工拼接，才成為L(zhǎng)-V-J-C連續(xù)的mRNA。L片段在翻譯后被切去，V-J片段翻譯成為可變區(qū)，C片段翻譯成為恒定區(qū)。重排時(shí)的不同組合和 V/J接頭的靈活性可導(dǎo)致約7500種(150×5×10)輕鏈基因（圖1）。在決定重鏈子的染色體上，有L、V、D、J、C五類基因片段。其中L片段1種，估計(jì)V片段有80種，D片段（多樣性片段）有50種，J片段有6種，C片段有 8種。V/D和D/J接頭估計(jì)各有10種可能性。8種C片段決定免疫球蛋白的類別，即lgM、lgD、lgG₃、lgG₁、lgG_2b、lgG_2a、lgE或lgA，它們針對(duì)同一種抗原決定簇而有同樣的可變區(qū)。通過重排和接頭的靈活性可導(dǎo)致240萬種(80×50×6×10×10)重鏈基因（圖2）。輕鏈和重鏈組合起來可以產(chǎn)生180億種(750×2400000)免疫球蛋白分子。如果再加上可能產(chǎn)生的體細(xì)胞突變(估計(jì)突變率是1/10000細(xì)胞/代)，抗體的多樣性還可以擴(kuò)大?？贵w多樣性的來源雖然已經(jīng)在細(xì)胞水平和分子水平上得到了一些說明，但是還有許多問題有待解決。已知一種漿細(xì)胞只產(chǎn)生一種特異性抗體分子，在雜合狀態(tài)下它的等位基因是不表達(dá)的。對(duì)這種等位排斥現(xiàn)象至今不知道它的機(jī)理。對(duì)于染色體重排的確切過程現(xiàn)在知道得也還很少。

免疫應(yīng)答遺傳

早在1938年P(guān).A.戈勒等就發(fā)現(xiàn)小鼠不同近交系對(duì)肺炎球菌莢膜多糖產(chǎn)生抗體的能力大不相同。后來有人以人工合成的多肽作為抗原，也得到同樣的結(jié)果。這種差別是遺傳的。免疫應(yīng)答基因(Ir)控制一個(gè)個(gè)體對(duì)抗原發(fā)生免疫應(yīng)答的程度。例如以一種人工合成的多肽免疫小鼠，H-2系統(tǒng)q純合小鼠(Ir^q/Ir^q)是高應(yīng)答品系，能產(chǎn)生較多的抗體；s純合小鼠(Ir^s/Ir^s)是低應(yīng)答品系，產(chǎn)生的抗體較少。它們的雜交子代(Ir^q/Ir^s)與q純合親代相同，也是高應(yīng)答的。將雜交子代與s純系親代回交，回交子代半數(shù)是高應(yīng)答的，半數(shù)是低應(yīng)答的。這一事實(shí)說明免疫應(yīng)答反應(yīng)由一對(duì)基因所控制，高應(yīng)答反應(yīng)是顯性，低應(yīng)答反應(yīng)是隱性。小鼠有幾個(gè)Ir基因，有時(shí)對(duì)一種抗原的免疫應(yīng)答可同時(shí)受兩個(gè)Ir基因控制。人體對(duì)豕草變應(yīng)原產(chǎn)生lgE抗體的應(yīng)答程度也受與HLA連鎖的Ir基因控制。在雞、大鼠、狗、猴等動(dòng)物中也都發(fā)現(xiàn)有Ir基因。

除上述三個(gè)方面的內(nèi)容外，補(bǔ)體的遺傳和干擾素的遺傳也屬于免疫遺傳學(xué)研究的范疇。

人體百科 - 免疫系統(tǒng) / 免疫學(xué) 系統(tǒng) 自適應(yīng) 與 先天性 · 體液免疫與 細(xì)胞免疫 · 補(bǔ)體 （過敏毒素） · 固有 抗原與抗體 抗原 （超抗原, 變應(yīng)原） · 半抗原 表位 （線性, 構(gòu)象） 抗體 （單株抗體, 多株抗體, 自身抗體） · 多株 B 細(xì)胞反應(yīng) · 同種異型 · 同種型 · 遺傳型 免疫復(fù)合物 免疫細(xì)胞/白細(xì)胞 淋巴系細(xì)胞: T細(xì)胞 · B細(xì)胞 · NK細(xì)胞 髓系細(xì)胞: 肥大細(xì)胞 · 嗜堿性粒細(xì)胞 · 嗜酸性粒細(xì)胞 · 巨噬細(xì)胞 吞噬細(xì)胞: 中性粒細(xì)胞 · 巨噬細(xì)胞/網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 專職型 APCs: 樹突狀細(xì)胞 · 巨噬細(xì)胞 · B細(xì)胞 免疫 與 耐受 作用: 免疫性 · 自身免疫 · 過敏 · 炎癥 · 交叉反應(yīng)性 無作用: 耐受 （中樞耐受, 外周耐受, 克隆無能, 克隆缺失） · 免疫缺損 免疫遺傳學(xué) 體細(xì)胞超突變 · V(D)J 重組 · 免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換 · 主要組織相容性復(fù)合體/人類白細(xì)胞抗原 免疫物質(zhì) 細(xì)胞因子 · 調(diào)理素 · 溶細(xì)胞素 其他 診斷免疫學(xué)

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