克隆選擇學(xué)說
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clonal selection theory
或稱無性繁殖系選擇學(xué)說,是澳大利亞免疫學(xué)家F.M.伯內(nèi)特于1957年提出的抗體形成理論??寺∮址Q無性繁殖細(xì)胞系或無性繁殖系,是一個細(xì)胞或個體以無性方式重復(fù)分裂或繁殖所產(chǎn)生的一群細(xì)胞或一群個體,在不發(fā)生突變的情況下具有完全相同的遺傳結(jié)構(gòu)。這一理論認(rèn)為動物體內(nèi)存在著許多免疫活性細(xì)胞克隆,不同克隆的細(xì)胞具有不同的表面受體,能與相對應(yīng)的抗原決定簇發(fā)生互補結(jié)合。一旦某種抗原進(jìn)入體內(nèi)與相應(yīng)克隆的受體發(fā)生結(jié)合后便選擇性地激活了這一克隆,使它擴(kuò)增并產(chǎn)生大量抗體(即免疫球蛋白),抗體分子的特異性與被選擇的細(xì)胞的表面受體相同。
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克隆選擇學(xué)說的核心論點
①帶有各種受體的免疫活性細(xì)胞克隆早已存在,抗原的作用只是選擇并激活相應(yīng)的克??;
②細(xì)胞受體和該細(xì)胞后代所分泌的產(chǎn)物(抗體)具有相同的特異性?! ?/p>
關(guān)于抗原和抗體關(guān)系的觀點
兩種觀點總概
關(guān)于抗原和抗體的關(guān)系一直存在兩類不同的觀點。指令學(xué)說認(rèn)為一種抗原進(jìn)入體內(nèi)后作為模板誘導(dǎo)球蛋白分子形成互補構(gòu)型而成為某一種抗體;選擇學(xué)說則強調(diào)抗原只是刺激事先已經(jīng)形成的某些結(jié)構(gòu),使之產(chǎn)生與此結(jié)構(gòu)相同的抗體。德國醫(yī)學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家P.埃爾利希于1900年提出的側(cè)鏈理論便屬于一種選擇學(xué)說。他認(rèn)為動物體本來就能產(chǎn)生各種抗體,進(jìn)入體內(nèi)的某一種抗原只是選擇性地促使相應(yīng)抗體大量地產(chǎn)生。但是后來發(fā)現(xiàn)將結(jié)合對氨基苯磺酸或二硝基苯的蛋白質(zhì)注射動物后可以使它產(chǎn)生針對這些蛋白質(zhì)的特異性抗體。人們很難想象自然狀態(tài)下的動物體內(nèi)原先便存在這些抗體,因此這一種選擇學(xué)說顯然難以成立?! ?/p>
指令學(xué)說
1940年國化學(xué)家L.C.波林所提出的模板假設(shè)屬于一種指令學(xué)說,他認(rèn)為漿細(xì)胞所合成的免疫球蛋白肽鏈按照進(jìn)入細(xì)胞的抗原分子的指令而折疊成為具有特定三級結(jié)構(gòu)的抗體分子。這一假設(shè)似乎可以解釋抗體多樣性的來源,但是不能完滿地解釋終身免疫現(xiàn)象,就是說不能解釋為什么一個人感染某種傳染性疾病幾十年以后仍然能產(chǎn)生這一抗體。隨后又發(fā)現(xiàn)核糖核酸酶等變性以后又可以恢復(fù)活性,說明蛋白質(zhì)分子的三級結(jié)構(gòu)為它的一級結(jié)構(gòu)所決定,這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步否定了模板假設(shè)。
選擇學(xué)說
1955年N.K.耶訥提出一種選擇學(xué)說,認(rèn)為動物在胚胎時期就可能合成上百萬種免疫球蛋白,抗原進(jìn)入體內(nèi)和特定的免疫球蛋白分子相結(jié)合而選擇了相應(yīng)的結(jié)構(gòu),這些球蛋白便作為模板而使體內(nèi)出現(xiàn)能合成這一特定球蛋白的免疫活性細(xì)胞。在這里,抗原所選擇的是抗體?! ?/p>
伯內(nèi)特的克隆選擇學(xué)說
伯內(nèi)特根據(jù)多年來在免疫學(xué)領(lǐng)域中的研究結(jié)果,提出另一種選擇對象為細(xì)胞的選擇學(xué)說即克隆選擇學(xué)說。他認(rèn)為:①抗體結(jié)構(gòu)的多樣性由體細(xì)胞突變產(chǎn)生;②已分化的免疫活性細(xì)胞只限于表達(dá)一種特異性,這一特異性以克隆擴(kuò)增的形式在體內(nèi)得以保存;③新分化的免疫活性細(xì)胞凡能夠與自身的抗原發(fā)生反應(yīng)者都受到抑制,這些克隆作為禁忌克隆而被清除;④在抗原激發(fā)下,成熟的免疫活性細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞而大量產(chǎn)生某一種抗體;⑤早期未被自身的抗原所清除的禁忌克隆是日后發(fā)生自身免疫病的原因?! ?/p>
克隆選擇學(xué)說的實驗證明
克隆選擇學(xué)說得到多方面的支持。例如把鞭毛抗原不同的兩種沙門氏菌注射大鼠的足掌,從大鼠分離漿細(xì)胞,把每一個漿細(xì)胞培養(yǎng)在一小滴含血清的緩沖液中,經(jīng)培養(yǎng)以后把緩沖液一分為二,分別加入這一種或那一種沙門氏菌。實驗結(jié)果說明每一單細(xì)胞培養(yǎng)液只能使一種細(xì)菌失去活動能力,沒有出現(xiàn)過同時使兩種細(xì)菌失活的情況。可見每一個漿細(xì)胞只產(chǎn)生一種抗體。此外,模板學(xué)說要求抗原分子必須進(jìn)入漿細(xì)胞中才能促使它產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,但是克隆選擇學(xué)說認(rèn)為抗原和產(chǎn)生某種抗體的免疫活性細(xì)胞表面的少量特異性的抗體結(jié)合以后,就能促使它增殖并產(chǎn)生大量抗體。這一點也經(jīng)熒光抗原方法證實。更為直接的證據(jù)來自單克隆抗體研究成果。1975年阿根廷學(xué)者C.米爾斯坦使致敏淋巴細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合,將融合細(xì)胞作單克隆培養(yǎng),獲得只產(chǎn)生一種抗體的單克隆抗體細(xì)胞株。這種單克隆抗體的獲得非但為克隆選擇學(xué)說提供了有力的證據(jù),而且為臨床應(yīng)用開辟了嶄新的途徑。早期的免疫學(xué)局限于臨床抗感染免疫反應(yīng)的狹隘觀念,克隆選擇學(xué)說除了說明抗體形成以外,還能比較滿意地解答抗原識別、免疫耐受、自身免疫和同種移植排斥等現(xiàn)象,擴(kuò)大了免疫學(xué)的視野,成為免疫遺傳學(xué)中的一個重要學(xué)說?! ?/p>
克隆選擇學(xué)說的遺留問題
雖然克隆選擇學(xué)說的主要內(nèi)容已經(jīng)實驗證實,可是并不是全部內(nèi)容都是正確的。關(guān)于抗體的多樣性問題,伯內(nèi)特認(rèn)為多樣性來自體細(xì)胞突變。但是近年來發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白分子的輕鏈和重鏈的可變區(qū)和恒定區(qū)由不同的基因片段編碼,用分子雜交方法可以證明可變區(qū)基因片段和恒定區(qū)基因片段在胚胎細(xì)胞中并不鄰接,可是在漿細(xì)胞中則是鄰接的,這說明在免疫活性細(xì)胞的分化成熟過程中發(fā)生了染色體 DNA的重排。由于這些基因片斷為數(shù)眾多,而且重排方式也是多樣的,所以染色體重排足以造成大量的抗體種類,這些事實說明基因突變不是抗體分子的多樣性的主要原因(見免疫遺傳學(xué))。此外,免疫耐受性除了由于禁忌克隆的清除以外,還可能是由于具有免疫抑制功能的 T淋巴細(xì)胞與其他淋巴細(xì)胞發(fā)生相互作用的結(jié)果。這些都是目前活躍的研究領(lǐng)域。
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