營養(yǎng)學/維生素D缺乏病的歷史

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臨床營養(yǎng)學

維生素D缺乏病

在機體的鈣、磷代謝中，維生素D起重要的調(diào)節(jié)作用，所以維生素D缺乏病的發(fā)生與鈣、磷代謝有密切的關(guān)系，對機體的影響是全身性的，其突出的表現(xiàn)是佝僂病（rickets）或骨軟化癥（osteomalacia）的發(fā)生。維生素D被稱為“抗佝僂病維生素”，正像維生素C被稱為“抗壞血病維生素”、尼克酸被稱為“抗癩皮病因子”一樣，反映了它與這種營養(yǎng)缺乏病的歷史淵源。

從歷史來看，維生素D缺乏病的存在由來已久。據(jù)古生物學的考察，公元前八千年（新石器時代）或更早的人類骨骼就有因佝僂?。ü擒浕Y）所造成的變形。16～19世紀，英國和北歐曾是著名的病區(qū)，當時在英國許多工業(yè)區(qū)到處都可以看到由于佝僂病而殘廢的兒童。Riekets是16世紀初英國的一位接骨醫(yī)生，他以熟悉這種病而聞名于當時，所以人們就稱這種病為rickets?，F(xiàn)在多數(shù)學者認為最早科學描述的僂病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷蘭萊頓(Leidcn)發(fā)表了他的醫(yī)學博士學位論文“關(guān)于英國兒童?；嫉膔ickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的專著的“佝僂病”(De Rachitide,London,1650)中詳細地闡述了這種病的臨床和病理，及其與壞血病的差別。

在漫長的認識過程中，對于佝僂病的病因曾有種種解釋，直到19世紀末還是眾說紛云：有人認為是由于嬰兒在通風不良的室內(nèi)生活，缺少新鮮空氣引起的；有人認為與遺傳因素有關(guān)，或是由于母體營養(yǎng)不良而先天造成的；有人認為與微生物感染有關(guān)；有人根據(jù)野生物在動物園內(nèi)易發(fā)生骨質(zhì)軟化推測限制活動可能是發(fā)病的原因；有人認為可能與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)?，F(xiàn)在看來這些認識雖然沒有抓住問題的本質(zhì)，但在不同程度上也反映了佝僂病或骨軟化癥病因及發(fā)病機理的復雜性，至今許多因素的作用還有待深入探討。

在對佝僂病病因的各種解釋中，食物因素及日光照射與佝僂病的關(guān)系是經(jīng)過長期觀察和反復的驗證才得到確認的。18世紀后期，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)魚肝油能治療佝僂病，但直到1920年前后，當營養(yǎng)學發(fā)展為實驗科學和維生素被發(fā)現(xiàn)的時期，人們在這方面的認識才有了迅速的進展。1914年 Funk在他的經(jīng)典著作《維生素》中指出：“很可能佝僂病在膳食中缺少某些為機體正常代謝所必需的物質(zhì)，或是供給量不足才發(fā)生的。這些物質(zhì)在良好的母乳中存在，魚肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年的時間內(nèi)，用400多只狗進行實驗，證明佝僂病是由于食物中缺少某種微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪與佝僂病的關(guān)系是因為它含有某種維生素或某些附屬成分”。他指出：抑制骨質(zhì)鈣化或使骨生長速度超過鈣化速度的原因是：①食物缺少鈣、磷；②缺少含有抗佝僂病物質(zhì)的油脂；③谷類及碳水化合物過多；④沒有肉類；⑤限制活動等。Mellanby的實驗結(jié)果表明食物中有多種成分與骨骼的生長及鈣化有關(guān)。他們的主要成就是確切地證明了食物因素與佝僂病的發(fā)生有關(guān)，并科學地建立了維生素D缺乏病的實驗動物模型，為研究“抗佝僂病因子”的作用創(chuàng)造了條件。

1920年Hopkins報告氧和高溫能破壞維生素A的活性。 19　22　年MoCollum等證明魚肝油中的“抗佝僂病因子”在有氧的條件下能耐受10　0⁰　C的高溫14h，而“抗干眼病因子”在這種條件下完全失去活性。MoCollum把這種有抗佝僂病效果的、耐熱的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物質(zhì)稱為維生素D。

關(guān)于日光照射與佝僂病關(guān)系的認識是與人們對佝僂病的流行病學的了解分不開的。1890年國醫(yī)生Palm,T.A首先指出佝僂病主要發(fā)生于日光照射不足的地區(qū)。流行病學調(diào)查的資料表明在人口稠密的城市里，佝僂病的發(fā)病率顯著地高于農(nóng)村，寒冷多霧的冬春季發(fā)病率多于陽光明媚的夏秋季。人們從不同群的生活習慣中也逐漸覺察到日光的作用，戶外活動少的婦女、兒童和老人，佝僂病（或骨軟化癥）的發(fā)病率高，大兒長大開始行走后，由于能得到較多的日光照射，發(fā)病率明顯下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨礦物增加，佝僂病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有嚴重的佝僂病流行，Huldschinsky 用紫外線照射治療，證明對佝僂病骨質(zhì)鈣化有明顯的促進作用。

在此期間，雖然紫外線與魚肝油同樣有防治佝僂病的功效已肯定，但人們還不能解釋其原因，也不了解兩者之間有何聯(lián)系。1923年，Goldblatt 和Soames 發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的大鼠肝臟有抗佝僂病作用。1924年，Steenbock和Black發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的酵母對佝僂病大鼠有療效，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)紫外線照射其它食物也有類似的效果，特別是牛奶經(jīng)照射后，抗佝摟病效果顯著增加。1932年， Windaus,Askew 等鑒定出麥角固醇(VD₂)的化學結(jié)構(gòu)。1936年,Windaus等測定紫外線照射7-脫氫膽固醇生成的“抗佝僂病因子”，查明膽鈣化醇(VD₃)的結(jié)構(gòu)。差不多與此同時，人們從魚肝油中也分離出結(jié)晶的膽鈣化醇(Brockman,1936,1937)這些實驗說明7-脫氫膽固醇是VD₃的前體，魚肝油中的“抗佝僂病因子”就是維生素D。

1930～1960年，不同學者對維生素D與鈣、磷代謝、骨質(zhì)生成和骨鹽周轉(zhuǎn) （turnover）的關(guān)系進行了大量的研究，對維生素D對有機酸（檸檬酸）代謝、腸粘膜上皮細胞膜的通透性及動物生長的作用也進行了許多觀察，但還很難把這些多種多樣的研究結(jié)果綜合起來說明維生素D生物化學作用的機理。

放射性同位素在醫(yī)學研究中的應(yīng)用，為人們探討維生素D的生理作用開創(chuàng)了廣闊的道路。Lindquist ，B(1952)用 ⁴⁵Ca 研究維生素D對鈣代謝的作用，發(fā)現(xiàn)15IU的維生素D₂可以使佝僂病大鼠腸鈣的吸收在4h內(nèi)達到最高峰，血清鈣的最高值在6h內(nèi)出現(xiàn)，在36～48 h 才看到其對骨鈣沉積的作用，此后，人們對維生素D作用的“滯后”(the lag in action of vitamin D)又進行了許多實驗觀察。雖然由于維生素D的使用劑量及所采用的測定方法不同，直接比較這些測定結(jié)果是困難的，但人們注意到機體對維生素D的各種生理反應(yīng)都存在著“滯后”的現(xiàn)象，這點仍是很重要的。人們還注意到在體內(nèi)給以一定量的維生素D，其生理作用仍不明顯。這提示原型維生素D可能必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝后，才能形成活性物質(zhì)而發(fā)揮其生理作用，也可能與VD的吸收及運轉(zhuǎn)到靶組織與受體起作用需要一定時間有關(guān)。另外，在臨床上觀察到某些尿毒癥患者，常伴有骨骼的病理變化，使用大劑量維生素D也無明顯療效，若是給這種病人先做腎臟移植后再給維生素D，則骨骼的病變可以消失。這說明維生素D的生理活性，對骨骼病變的防治作用及腎功能是否良好有密切的關(guān)系。

從1966年以來，De Luca 等對維生素D的作用機理進行了大量的研究工作，用³H標記的維生素D₃給大鼠注射，然后將各組織的氯仿抽提物進行硅酸柱層析，并在1968年分離和鑒定出25-（OH）D₃的存在，進而證明了這種維生素D代謝物是在肝細胞微料體酶系統(tǒng)的作用下生成的，它的抗佝僂病作用為原型維生素D₃的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等證明在體內(nèi)維生素D經(jīng)肝臟和腎臟兩步代謝生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）₂D₃后才能充分發(fā)揮其作用。以同樣劑量（5IU）的維生素D₃和25-（OH）₂D₃灌注小腸，觀察腸鈣吸收達到高峰的時間分別為16、10和8 h,以后者為最快。在活性強度上，1，25-（OH）₂D₃也比25-（OH）D₃大2倍以上。從而人們認為1，25-（OH）₂D₃與PTH、降鈣素都是維持機體鈣、磷的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）₂D₃的生成、運轉(zhuǎn) 及其在細胞內(nèi)的作用機理與其它類固醇激素相似，所以腎臟也有內(nèi)分泌功能，腸、腎、肌都是1，25-（OH）₂D₃這種激素作用的靶組織。這一概念的形成是當代醫(yī)學科學的一項重大成就。這方面的進展不僅使人們對維生素D的代謝和生理作用有了更深刻的了解，而且也使維生素D缺乏病病因、發(fā)病機理及防治措施的研究有了新的突破。