僵人綜合征
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僵人綜合征(Stiffman Syndrome ,SMS)
1. 概述
早在1935年Ornsteen曾將本病命名為“慢性全身性纖維肌炎”。1956年Moesch-Wlotman首次報(bào)道14例并命名為“僵人綜合征”。1967年McQnillen曾認(rèn)為本病為未被識別的的“慢性破傷風(fēng)”，但Tarlor等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未見實(shí)驗(yàn)性破傷風(fēng)發(fā)生如本病所特有的持續(xù)性肌僵硬，因而否定了這種可能。
僵人綜合征(Stiffman Syndrome，SMS)是一種以身軀中軸部位肌肉進(jìn)行性、波動(dòng)性僵硬伴陣發(fā)性痙攣為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病。以后由Gordan等提出了本病臨床特征：慢性波動(dòng)性進(jìn)展，前驅(qū)病狀常表現(xiàn)為軀干肌陣陣酸痛和緊束感，癥狀進(jìn)展后表現(xiàn)為以軀干、肢體為主的持續(xù)性肌僵硬。突然的刺激可引起痛性痙攣發(fā)作，睡眠時(shí)消失。神經(jīng)系統(tǒng)檢查除肌僵硬及由此產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)障礙外余無異常。智能正常，肌電圖表現(xiàn)為靜息時(shí)持續(xù)出現(xiàn)正常運(yùn)動(dòng)單位電位．在痙攣發(fā)作時(shí)肌電發(fā)放明顯增強(qiáng)，靜注安定或神經(jīng)阻滯藥物后運(yùn)動(dòng)單位明顯減弱直至停止。簡單地說SMS是軀干和四肢肌肉僵硬，突然刺激后激發(fā)，睡眠后僵硬肌肉放松為臨床特點(diǎn)的肌強(qiáng)直癥狀群。
1978年文獻(xiàn)曾報(bào)告50余例，日本渡邊憲1987年統(tǒng)計(jì)了近100例。迄今為至，據(jù)作者統(tǒng)計(jì)國內(nèi)1979年開始報(bào)道至今約58篇，計(jì)86例，國外報(bào)道本病的不足 200例。發(fā)病年齡國外報(bào)道為7—73 a，>18 a的青壯年占86．7％，國內(nèi)4--60a，最大7a，最小者出生1 mo，平均年齡34．8 ao男女比例為2．4：1，男性約占發(fā)病人數(shù)的70％，尤以青壯年發(fā)病者居多，約占83．3％。本病農(nóng)村多，城市少，易造成誤診漏診。本病冬秋季好發(fā)，病程多為慢性波動(dòng)性進(jìn)展約半數(shù)病例病程超過4a，最長可至20a，但亦有個(gè)別病例呈急性或亞急性進(jìn)展。
2. 病因及發(fā)病機(jī)制
2．1 遺傳 未能肯定所謂“常染色體顯性家族”。本病多散發(fā)，男性略多于女性。
2． 2 神經(jīng)生理 ①Schmilt認(rèn)為兒茶酚胺神經(jīng)系統(tǒng)與GABA系統(tǒng)失衡。兒茶酚胺神經(jīng)系統(tǒng)對a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起純興奮作用，為L-DA增強(qiáng)，為安定抑制。 GABA(7—氨基丁酸神經(jīng)元系統(tǒng))對a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。②脊髓的Renshaw細(xì)胞或脊髓的抑制中間神經(jīng)元病損失去了對a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用或肌梭內(nèi)反饋回路的7—運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，而出現(xiàn)肌強(qiáng)直(儀強(qiáng)直)。③Mamol等”］從電生理學(xué)研究表明，用孤立的Renshaw細(xì)胞功能障礙，孤立的a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮過度或孤立的r運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮過度均不能全部解釋本病在肌電圖上的所有現(xiàn)象(持續(xù)運(yùn)動(dòng)單位電位，被動(dòng)的肌伸、肌縮及皮膚刺激均使肌電活動(dòng)增強(qiáng)，睡眠時(shí)肌電活動(dòng)停止，運(yùn)動(dòng)終板機(jī)能正常，H反射亢進(jìn)等)，也認(rèn)為本病的發(fā)生可能是脊髓以上中樞病變所引起的a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮過度與多突觸反射脫抑制所致。④興奮性中間神經(jīng)元生理反射活動(dòng)的釋放：有學(xué)者認(rèn)為本病患者GAD(谷氨酸脫羧酶)抗體水平升高直接攻擊，破壞r—氨基丁酸合成，分泌減少，而興奮性中間神經(jīng)元出現(xiàn)反射活動(dòng)占優(yōu)勢，肌肉僵硬是興奮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生理反射活動(dòng)增強(qiáng)所致。突發(fā)性肌強(qiáng)直痙攣是興奮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元過度反應(yīng)的結(jié)果。⑤7運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活動(dòng)的亢進(jìn)：曾有文獻(xiàn)報(bào)道本病病變在脊髓和(或)腦干，主要影響7—運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的中樞部分，持續(xù)性肌僵硬和陣發(fā)性肌痙攣分別是7，和7，環(huán)路活動(dòng)亢進(jìn)的結(jié)果。錐體束纖維對儀運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有著興奮性或抑制性突觸聯(lián)系，對感覺傳人起閘門控制伸用?？斓腻F體束纖維對快的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元具有興奮作用，但對慢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元具有抑制作用。
2．3 免疫方面 80年代后期Solimena等發(fā)現(xiàn)SMS患者血清中存在谷氨酸脫羧酶抗體(g1utamic aciddecarboxylaseanti-bodyGADA)提出了自身免疫學(xué)說。認(rèn)為本病與自身免疫有關(guān)，GABA能神經(jīng)終未的谷氨酸脫羧酶為主要自身抗原，谷氨酸脫羧酶(GAD)為7—氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)未梢濃聚的胞漿內(nèi)酶可將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA。當(dāng)GAD作為蛋白質(zhì)抗原被GADA所結(jié)合，造成GABA合成減少或功能障礙，其對脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用減輕，脊髓a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元持續(xù)過度興奮而出現(xiàn)持續(xù)性匾硬和陣發(fā)性痙攣。
1988年曾有報(bào)道在1例SAS病人血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)GAD，目前GADA已在60％-70％的患者中得到證實(shí)，有些GABA陰性的SMS病人有抗— amphiphysin(一種位于神經(jīng)元突觸前膜的128—kd蛋白)的自身抗體，而Butle發(fā)現(xiàn)伴發(fā)縱膈腫：宙的SMS病人存在gephydn抗體，而gephyrin是一種選擇性集聚于抑制性突觸的突觸后膜上的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，因而認(rèn)為指向抗抑制性突觸的成分的自身免疫與慢性強(qiáng)直和痙攣為特征的神經(jīng)癥狀有密切關(guān)系。但AntoineJC等指出該抗體在其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤病人中亦有發(fā)現(xiàn)，故特異性不如GAD抗體。
本病病前多數(shù)有受寒或輕微感染史，提示SMS發(fā)病與感染后免疫異常有關(guān)。本病是否因某種病毒感染或多元因素誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)特異性免疫反應(yīng)累及7運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)所致，尚待進(jìn)一步研討：2．4內(nèi)分泌 80年代Sander等人發(fā)現(xiàn)本病約70％并發(fā)糖尿病，另外本病還常并發(fā)甲亢垂體功能減退癥和腎上腺功能不足，ACTH、生長激素和或催乳素的缺乏，提出本病可能是成人的一種后天獲得性疾病，存在自身免疫異常的基礎(chǔ)。
3. 病理
金得辛按受累部位不同將其分為3型：脊髓型、腦干型、脊髓腦干型，并且總結(jié)了國．內(nèi)科例報(bào)道的僵人綜合征．認(rèn)為國外以脊髓型為主，而國內(nèi)以脊髓腦干型為主，本征為一慢性良性過程，國內(nèi)外報(bào)道的資料不多，一種為伴腫瘤存在，腦脊髓未見受累。FoHi等證實(shí)有3例抗amphiphysin陽性的SMS病人合并乳腺癌；另一種為腦內(nèi)有轉(zhuǎn)移，或?yàn)?a href="/w/%E6%B5%B7%E9%A9%AC" title="海馬">海馬，乳頭本受累的邊緣系統(tǒng)腦炎。以延髓和胸髓為主的腦脊髓炎，周圍神經(jīng)和肌肉未見異常，Brown回顧文獻(xiàn)，在尸檢中未發(fā)現(xiàn)有意義的病理改變，僅一例發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)中GABA能細(xì)胞丟失：Ishizawa等對1名SMS病人及4名對照者的尸檢發(fā)現(xiàn)，脊髓腹側(cè)前角神經(jīng)元密度減低，支配肌肉顯示出神經(jīng)原性萎縮，而含有大量GAD的Purki叫e細(xì)胞未見明顯減少，并同時(shí)見到血清中抗GAD抗體升高及脊髓小神經(jīng)元密度減少。
4. 臨床表現(xiàn)
4．1 起病情況 起病隱襲，多為慢性波動(dòng)性，病前多有輕度感染史，病程為5 d—4mo。
4．2 前軀癥狀 初期腹部、軀干、肌肉陣陣酸痛，緊束感，呈非特異性和一過性，繼而累及四肢。
4．3 癥狀進(jìn)展 常見軀干、四肢及頸部肌肉持續(xù)性或波動(dòng)性僵硬，尤腹肌呈板樣或石頭樣堅(jiān)實(shí)，主動(dòng)肌和對抗肌同時(shí)受累。關(guān)節(jié)固定隨意活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)關(guān)節(jié)固定為僵人樣姿勢，國內(nèi)以咀嚼肌多見其次頸肌首發(fā)。
4． 4 陣發(fā)性痛生痙攣及促發(fā)因素 由于肌肉的持續(xù)僵硬，突然刺激或情緒緊張，常激起肌肉的陣陣痙攣、抽痛，強(qiáng)力的肌肉收縮被喻為“破傷風(fēng)樣”或“大力士樣”主要累及軸性肌肉或肢體，但顱神經(jīng)有時(shí)可避免。此時(shí)病人常伴恐懼、疼痛、大聲嚎叫、大汗、氣促、心動(dòng)過速、瞳孔散大、血壓升高、體溫升高等嚴(yán)重的發(fā)作性自主神經(jīng)功能紊亂。肌僵硬可為全身彌漫性，也可局灶性受累，骨盆帶、肩胛帶、棘突肌、腹肌受累最多見。小腿前部肌群不如后部肌群收縮力大，故可出現(xiàn)足趾屈及翻畸形。病程中亦常見骨骼畸形，尤其是脊柱腰段前凹畸形：肌僵力量常超過肌肉自主收縮，故痙攣發(fā)作時(shí)有時(shí)司發(fā)生自發(fā)性骨折。病程發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至十?dāng)?shù)分鐘．可自行緩解：直接誘因是吵鬧聲、震動(dòng)、肢體主動(dòng)或被動(dòng)活動(dòng)、情緒激動(dòng)、恐懼、遇冷、甚至說話、進(jìn)食等亦可誘發(fā)。
4．5睡眠時(shí)肌肉僵硬可減輕或者完全消失 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(神經(jīng)阻滯，全身麻醉與靜脈推注肌松劑后)肌僵硬消失。原因可能因睡眠時(shí)錐體細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，錐體束纖維的興奮性沖動(dòng)亦解除，故此時(shí)肌肉松弛，癥狀緩解，肌電圖顯示持續(xù)運(yùn)動(dòng)單位消失。
4．6智能正常 少數(shù)病人有吞咽困難，呼吸肌受累、胸鎖乳突肌緊張，有的還存情感障礙如抑郁、失眠、幻覺、妄想等。
4．7經(jīng)系統(tǒng)檢查 除肌僵硬及由此引起的運(yùn)動(dòng)障礙外無異常，少數(shù)可伴錐體束征，腦干及顱神經(jīng)征約占46.7%---75%。
4． 8驗(yàn)室檢查 ①肌電圖：顯示強(qiáng)直肌肉靜患期呈持續(xù)性的正常運(yùn)動(dòng)單位電位，在軀體感覺刺激或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)后的自發(fā)痙攣期，常突然增加。由于肌電活動(dòng)在人睡或靜注地西泮，全身或脊髓麻醉，Novocaine(奴氟卡因)或箭毒阻滯后都會減弱或消失。由于中樞興奮性增高，交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，故嚼目增多。（2）肌肉活檢：多為正常，個(gè)別可見肌纖維輕度透明樣變性。（3）腦電圖一般正常。（4）腦脊液檢查：細(xì)胞數(shù)可正常，少數(shù)可有蛋白質(zhì)或免疫球蛋白lgG、lgA、 lgM可輕度升高。（6）血液中可檢出自身免疫性抗體。（7）頭CT及頭MRI大多數(shù)無異常發(fā)現(xiàn)，個(gè)別病人頭MRI可顯示腦干或高頸髓一過性炎癥樣改變或萎縮。頭CT顯示小鈣化灶。（8）有的可能有尿肌酸排出增高，但非特性改變。
5. 診斷及鑒別診斷
5． 1 參考標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Gordan及Brown等提出本病臨床特征或石佩琳等提出的本病診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：（1）體軸肌（含面肌咀嚼肌）持續(xù)僵硬并強(qiáng)直，呈“板樣”（肢體近端肌也可受累）：（2）異常的體軸姿勢（常為過度的腰脊柱前凹）；（3）突然并發(fā)的痛性痙攣，系由隨意運(yùn)動(dòng)、情緒煩亂或未意料的聽覺及體感刺激引起，睡后減輕或消失；（4）至少在一條體軸機(jī)出現(xiàn)持續(xù)的運(yùn)動(dòng)單位活動(dòng)（CMUA）；（5）肌電圖靜息電位可有正常運(yùn)動(dòng)電位發(fā)放，發(fā)作時(shí)肌電發(fā)放增強(qiáng)，注射安定后電位發(fā)放減弱或消失；（6）用安定類藥物治療有特效；（7）注意排除腫瘤所致的轉(zhuǎn)移灶。
5． 2 鑒別診斷（1）與破傷風(fēng)：本病安定類藥物有特效，破傷風(fēng)用之無效，本病腦電圖一般正常，破傷風(fēng)約50%，腦電圖不正常。（2）與先天性肌強(qiáng)直鑒別：該病特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)停止后橫紋肌仍繼續(xù)收縮，叩擊有肌球反應(yīng)，肌電圖有典型肌強(qiáng)直癥，用普魯卡因酰胺有效。（3）與Isacs-Mertens綜合征（即肌強(qiáng)直——侏儒癥——彌漫性骨病）：該病表現(xiàn)為廣泛肌強(qiáng)直，但受累部位多在眼和面部，患者一般身材矮小，骨畸形及特殊面容，對苯妥英鈉反應(yīng)良好。有報(bào)道肌電圖可見肌休時(shí)持續(xù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元電位。（5）成有機(jī)磷農(nóng)藥中毒鑒別：該病人存在農(nóng)藥接觸史，早期可有或無農(nóng)藥中毒反應(yīng)，多數(shù)病人存在肌束震顫，個(gè)別可出現(xiàn)肌肉呈板樣強(qiáng)直，用安定類藥無效而用阿托品及解磷定類藥有特效。（6）本病還應(yīng)注意與癔病、多發(fā)性肌炎、錐體外系疾病、假性肌強(qiáng)直及關(guān)節(jié)炎、頸椎病等鑒別。
6、治療及預(yù)防
治療
（1）苯二氮卓類是目前治療本病的首選藥物。自Howard(1963)首先用安定治療獲得滿意效果后，安定已被廣泛使用。安定可通過提高GABA引起脊髓內(nèi)突觸前抑制來實(shí)現(xiàn)其肌松作用，但安定劑量因人而異，15——200mg/d不等（逐漸增加）好轉(zhuǎn)后每日遞減20mg至停藥。
（2）氯硝安定2-— 24mg/d、靜滴+氯硝安定18mg/d、口服治療本病效果甚佳。但個(gè)別嚴(yán)重病例可因窒息或呼吸心跳驟停而死亡，須特別注意。
（3）有人認(rèn)為10%水合氯醛灌腸可取得滿意效果，目前尚無報(bào)道。
（4）因目前傾向于SMS是自身免疫性疾病，國外有報(bào)道用免疫抑制劑（靜脈用環(huán)磷酰胺）、皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白或血漿交換療法治療本病有效。
（5）有報(bào)道予SMS病人鞘內(nèi)主射巴氯芬75ug和100ug后可減輕僵直和痙攣。巴氯芬為GA衍生物，能抑制脊髓單突觸和多突觸神經(jīng)元間傳遞，對高位中樞神經(jīng)無亦有抑制作用，有顯著肌松作用。
（6）中醫(yī)治療：中醫(yī)認(rèn)為僵人綜合征 此病因體虛汗出，津液耗傷，筋脈失于濡養(yǎng)所致，中醫(yī)治療宜和營解肌，舒緩項(xiàng)強(qiáng)。通經(jīng)活屬，活血化瘀。
（7）防治呼吸道、泌尿道感染，注意避免聲光刺激，保持情緒穩(wěn)定，預(yù)防各種誘發(fā)因素。（8）本病如無并發(fā)癥多預(yù)后良好。
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