先天性巨細(xì)胞包涵體病
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先天性巨細(xì)胞包涵體感染是由感染人類巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus ，CMV)引起的一種先天性全身感染綜合征感染，因被感染細(xì)胞變大，核內(nèi)和胞漿內(nèi)出現(xiàn)包涵體，故本病又稱巨細(xì)胞包涵體病(cytomegalic inclusion disease)。有兩種類型，一種是唾液腺病毒癥，是無(wú)癥狀限局性感染，多數(shù)成為唾液腺的不顯性感染或慢性感染而長(zhǎng)期存留。另一種是全身性疾病，比較少見(jiàn)，主要侵犯小嬰兒，其特點(diǎn)是在很多器官組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)含核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體的巨大細(xì)胞，并伴有全身癥狀，是宮內(nèi)病毒感染導(dǎo)致胎兒畸形的重要原因之一。
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先天性巨細(xì)胞包涵體病的病因
病毒知識(shí)：巨細(xì)胞病毒(CMV)是一種皰疹病毒，雙鏈DNA，患者及隱性感染者是本病的傳染源，其唾液、尿、血、乳汁、子宮分泌物、精液、糞便等均可含病毒。能通過(guò)胎盤引起先天感染或由于后天長(zhǎng)期接觸經(jīng)呼吸道、消化道或性生活而受染。
傳播途徑：巨細(xì)胞病毒的傳播是通過(guò)血液，體液和移植器官。
發(fā)病機(jī)制：感染可發(fā)生于移植時(shí)或出生時(shí)。巨細(xì)胞包涵體病時(shí)，在腫大的感染細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)核內(nèi)包涵體。
與其他皰疹病毒相似，初次感染CMV后，病毒常潛伏于體內(nèi)，于妊娠或免疫抑制時(shí)，潛伏病毒可被激活而成感染性病毒。此外，CMV帶有癌基因。病毒進(jìn)入人體后通過(guò)血流由血細(xì)胞(多核細(xì)胞及單核細(xì)胞)帶到全身各處。原發(fā)感染時(shí)，因機(jī)體缺乏相應(yīng)抗體，病毒廣泛侵入各器官，在上皮細(xì)胞，形成典型的巨細(xì)胞包涵體病變、間質(zhì)性炎癥及灶性壞死等。復(fù)發(fā)感染時(shí)病毒量少，體內(nèi)常有一定水平的循環(huán)抗體，病變及臨床表現(xiàn)一般較輕。復(fù)發(fā)可由內(nèi)源性的潛在病毒激活，也可因感染不同抗原株的CMV或感染大量相同的毒株而致病。CMV感染可損害宿主的體液免疫和細(xì)胞免疫，以后者較多，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率低下、T輔助細(xì)胞數(shù)降低而T抑制細(xì)胞增多，導(dǎo)致了慢性潛伏感染。與此同時(shí)白細(xì)胞不能產(chǎn)生干擾素，故患者雖有循環(huán)抗體但不能保護(hù)機(jī)體免受再次感染，且于尿及宮頸液仍可排出病毒。
人體患巨細(xì)胞包涵體病后，引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)，典型的包涵體出現(xiàn)在各組織的巨細(xì)胞內(nèi)，常見(jiàn)于肺、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺、還包括腎、腸、腎上腺、膀胱、胰、甲狀腺、甲狀旁腺、睪丸、附睪、卵巢、心肌、眼球、骨骼、血管、皮膚等?？梢?a href="/w/%E6%85%A2%E6%80%A7%E9%97%B4%E8%B4%A8%E6%80%A7%E8%82%BE%E7%82%8E" title="慢性間質(zhì)性腎炎">慢性間質(zhì)性腎炎、肺炎、灶性肝壞死、腦壞死性肉芽腫、廣泛鈣化(包括腦室壁鈣沉積)、肝脾等髓外造血、潰瘍性腸炎等。
母體患原發(fā)CMV感染時(shí)，此病毒廣泛存在于宿主的各種器官內(nèi)，可隨血流通過(guò)胎盤而感染胎兒，尤其在妊娠4個(gè)月內(nèi)，更易造成胎兒損害。胎兒早期感染后，引起宿主細(xì)胞的細(xì)胞免疫耐受，從而允許病毒在細(xì)胞內(nèi)緩慢增殖，造成器官損害，其后果輕則造成畸形或出生體重偏低，嚴(yán)重者則引起流產(chǎn)、死產(chǎn)。嬰兒先天性感染常帶有明顯的遺留損害的危險(xiǎn)，特別是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較多。但是妊娠期復(fù)發(fā)感染不一定導(dǎo)致胎兒先天性感染，此時(shí)母體病毒量較原發(fā)者少。嬰兒經(jīng)宮頸感染時(shí)，在出生頭幾個(gè)月內(nèi)有被感染的高度危險(xiǎn)。后天獲得性感染大都無(wú)癥狀，但可持續(xù)或間歇性排出病毒，發(fā)病時(shí)癥狀亦較輕。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的癥狀
1.先天性感染
先天性感染的嬰兒可僅表現(xiàn)為巨細(xì)胞病毒尿，除此之外無(wú)異常。嚴(yán)重時(shí)CMV感染可引起流產(chǎn)，滯產(chǎn)或出生后死于出血，貧血或廣泛的肝臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
與乙型肝炎及單純皰疹病毒等相同，巨細(xì)胞病毒(簡(jiǎn)稱CMV)可由孕婦經(jīng)胎盤傳給胎兒。多發(fā)生在母體初次感染或既往感染的再激活之后，前者胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重病變的危險(xiǎn)性高于后者。妊娠越早期獲得的感染導(dǎo)致胎兒的病變也越嚴(yán)重。妊娠期的CMV感染常輕或無(wú)癥狀，所以產(chǎn)前難被發(fā)現(xiàn)。受感染的胚胎白細(xì)胞播散全身，侵犯胎兒的各器官，導(dǎo)致發(fā)育異常。先天性CMV感染可引起新生兒早產(chǎn)，90%出生時(shí)無(wú)明顯癥狀，少數(shù)可于數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。5%于出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)典型的巨細(xì)胞包涵體病癥狀，表現(xiàn)為低體重、小頭畸形、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、黃疸、肝脾腫大、間質(zhì)性肺炎、抽搐、血小板降低等，病死率極高。存活者可有嚴(yán)重的精神發(fā)育遲緩及失聽(tīng)等。CMV是造成智力缺陷最常見(jiàn)的病毒，可有永久性的腦損害，也可表現(xiàn)為智力或聽(tīng)力障礙。
2.健康人的獲得性感染
健康人的獲得性感染無(wú)論是出生后或是一生中任何時(shí)候獲得的CMV感染常常是無(wú)癥狀的。巨細(xì)胞病毒單核細(xì)胞增多癥或巨細(xì)胞病毒性肝炎可為一種急性發(fā)熱性疾病。
嬰兒CMV感染是指分娩時(shí)通過(guò)有CMV存在的產(chǎn)道受感染，或出生后通過(guò)帶病毒的母乳而受染。多數(shù)在出生后2-4月內(nèi)發(fā)病，癥狀輕，多屬亞臨床型，也可有中等黃疸、肝脾腫大、肝功能異常、淋巴結(jié)腫大、間質(zhì)性肺炎、皮疹等，如無(wú)細(xì)菌并發(fā)感染，多自行緩解，偶可留下智力障礙。
兒童在托兒所、幼兒園等集體生活中密切接觸，CMV可經(jīng)唾液及尿等污染手及玩具而傳播。臨床表現(xiàn)與成人獲得性感染相仿，但頸淋巴結(jié)腫大較成人為甚。健康成人可從兒童獲得感染，也可由性交感染，性生活雜亂的人受染更多。臨床表現(xiàn)主要是嗜異性凝集試驗(yàn)陰性的單核細(xì)胞增多征群，表現(xiàn)為發(fā)熱，熱程平均3周，可達(dá)5周，有肌痛、頭痛、皮疹、扁桃體炎、全身淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝脾腫大等，也可表現(xiàn)為心肌炎、Guillain-Barre綜合征、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等。周圍血象白細(xì)胞增多，以淋巴細(xì)胞為主，有異常淋巴細(xì)胞出現(xiàn)。
3.免疫缺陷者的感染
免疫功能抑制患者的CMV是這類患者的主要發(fā)病和致死原因。因潛伏病毒的再活動(dòng)而發(fā)病，可累及肺，胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在艾滋病晚期，CMV感染常引起視網(wǎng)膜炎及結(jié)腸或食管潰瘍性疾病。
惡性腫瘤、結(jié)締組織病及器官 移植者等維持免疫抑制治療者的CMV感染可由潛伏的病毒(潛伏在宿主、血制品或移植的器官內(nèi))再激活引起。輸血，特別是輸白細(xì)胞、骨髓移植、腎移植等都易獲得CMV感染，艾滋病有極高的CMV感染率。在輸入含有CMV的新鮮血后2～4周，可發(fā)生輸血后綜合征，其特點(diǎn)為發(fā)熱持續(xù)2～3周，伴有不同程度的肝炎，脾腫大以及特征性的非典型淋巴細(xì)胞增多癥，與傳染性單核細(xì)胞增多癥相似。病情與自發(fā)性CMV單核細(xì)胞增多癥相似，但脾腫大更常見(jiàn)。
器官移植者常于移植后1-2個(gè)月內(nèi)發(fā)生CMV感染，常為亞臨床型，但如發(fā)病，則臨床表現(xiàn)多而重，最常見(jiàn)的是發(fā)熱、間質(zhì)性肺炎，也可有肝炎、視網(wǎng)膜炎及胃腸道癥狀等。間質(zhì)性肺炎是骨髓移植及腎移植患者常見(jiàn)的死亡原因，起病慢，患者有氣急、干咳、紫紺，兩肺下可聞及濕羅音。輕者可無(wú)明顯癥狀，胸部攝片時(shí)發(fā)現(xiàn)兩側(cè)間質(zhì)炎癥，2一3周后自愈。器官移植者發(fā)生CMV感染后，發(fā)生排斥的危險(xiǎn)較高，排斥一般在移植后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生。CMV感染本身也可造成免疫抑制，使之易引起其他機(jī)會(huì)病原體，如細(xì)菌、真菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)和單純皰疹病毒等的感染與播散。此外，CMV與Kaposi肉瘤和惡性腫瘤有關(guān)，可發(fā)生在前列腺、直腸和子宮頸等處。
4.臨床診斷CMV感染是困難的，但有如下情況可能為本病，再結(jié)合病原學(xué)及血清學(xué)檢查以明確診斷：
(1)凡早產(chǎn)、先天畸形及營(yíng)養(yǎng)不良的嬰兒，或在新生兒期出現(xiàn)原因不明的黃疸、肝脾腫大、紫癜、鼻出血、小頭畸形和腦、眼損害者。
(2)兒童或成人有嗜異性凝集試驗(yàn)陰性的單核細(xì)胞增多征群者。
(3)免疫功能低下者或骨髓、腎臟移植者等出現(xiàn)發(fā)熱及間質(zhì)性肺炎經(jīng)抗生素治療無(wú)效者。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的診斷
先天性巨細(xì)胞包涵體病的檢查化驗(yàn)
(1)近年應(yīng)用免疫印跡法和分子雜交技術(shù)直接從尿液，各種分泌物中檢測(cè)CMV抗原和DNA是既迅速又敏感，準(zhǔn)確的方法。
(2)不論是初次感染或復(fù)發(fā)感染，當(dāng)病毒血癥時(shí)，可用葡聚糖液提取外周血單個(gè)核細(xì)胞，制成涂片，加CMV單克隆抗體，采用免疫酶或熒光染色，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)抗原。
(3)電鏡檢查
由于CMV有典型的皰疹病毒結(jié)構(gòu)，因此可用電鏡直接檢測(cè)尿標(biāo)本或感染組織中的病毒顆粒，也可再用特異性的熒光抗體檢測(cè)此病毒顆粒的特異性。
(4)血清學(xué)檢查
應(yīng)用免疫熒光、補(bǔ)體結(jié)合、酶聯(lián)免疫吸附、乳膠凝集等血清學(xué)技術(shù)可檢測(cè)CMV特異性的IgG及IgM，適用于早期感染和流行病學(xué)調(diào)查。單份血清IgG陽(yáng)性說(shuō)明曾有過(guò)感染，雙份血清效價(jià)4倍增高說(shuō)明新近感染，但有時(shí)抗體增高需數(shù)周之久，因此急性期取血后應(yīng)于2-8周后各取恢復(fù)期標(biāo)本檢測(cè)。單份血清IgM 陽(yáng)性，即有診斷意義，由于IgM不能通過(guò)胎盤，因此新生兒臍帶血如獲陽(yáng)性即可診斷先天性感染。
(5)病原檢查
細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒：尿液、咽洗液、血細(xì)胞等標(biāo)本采取后宜置于4℃冰箱中，最好立即進(jìn)行檢查，常用的是人胚纖維母細(xì)胞或包皮上皮細(xì)胞培養(yǎng)，一般在1-2周后可見(jiàn)到細(xì)胞變圓、團(tuán)聚等病變。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的鑒別診斷
一歲以內(nèi)嬰兒出現(xiàn)黃疸,肝脾腫大和肝功能異常的癥狀征侯群,且病因復(fù)雜,預(yù)后較差,對(duì)嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育影響較大,嚴(yán)重的可引起肝硬化,肝功能衰竭而危及生命。
(2)與先天性膽道梗阻相鑒別
累及肝膽管可以是一段、一個(gè)局部、一葉或雙側(cè)的肝內(nèi)膽管。本病多見(jiàn)于男性，患者在出生后的5～20年無(wú)臨床癥狀。一般于青年時(shí)期開(kāi)始發(fā)病，但少數(shù)病人亦可終身無(wú)癥狀。腹痛、畏寒、發(fā)熱及黃疸是本病的主要癥狀。
(3)與全身性單純皰疹相鑒別
有復(fù)發(fā)性口唇皰疹、皮膚皰疹、急性皰疹性口齦炎和急性皰疹性角膜結(jié)膜炎。少見(jiàn)的有急性皰疹性神經(jīng)系統(tǒng)感染如腦膜炎、腦炎、脊髓炎和神經(jīng)根炎。
(4)與先天性白血病相鑒別
患者出生時(shí)皮膚表現(xiàn)最為常見(jiàn)，除紫癜外白血病結(jié)節(jié)，肝脾腫大，呼吸困難較為多見(jiàn)。
(5)與敗血癥相鑒別
臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嚴(yán)重毒血癥狀、皮疹瘀點(diǎn)、肝脾腫大和白細(xì)胞數(shù)增高等。
(6)與先天性風(fēng)疹綜合征相鑒別
表現(xiàn)為活產(chǎn)的患嬰可表現(xiàn)一些急性病變，如新生兒血小板減少性紫癜，出生時(shí)即有紫紅色大小不一的散的斑點(diǎn)，且常伴有其他暫時(shí)性的病變和長(zhǎng)骨的骺部鈣化不良、肝脾 先天性風(fēng)疹患者腫大、肝炎、溶血性貧血和前囪飽滿，或可有腦脊液的細(xì)胞增多。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的并發(fā)癥
可導(dǎo)致以下疾病：
間質(zhì)性肺炎(Interstitial lung Disease，簡(jiǎn)稱ILD) ：是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為病理基本改變，以活動(dòng)性呼吸困難、X 線胸片示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能(DLCO)降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同類疾病群構(gòu)成的臨床病理實(shí)體的總稱。
肝炎：主要臨床表現(xiàn)有厭食、乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹脹、黃疸、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。
視網(wǎng)膜炎：以視網(wǎng)膜組織水腫、滲出和出血為主，引起不同程度的視力減退;一般繼發(fā)于脈絡(luò)膜炎，導(dǎo)致脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎癥
視神經(jīng)萎縮：主要表現(xiàn)視力減退和視盤呈灰白色或蒼白。
耳聾;
智力低下;
運(yùn)動(dòng)障礙：主要指自主運(yùn)動(dòng)的能力發(fā)生障礙，動(dòng)作不連貫、不能完成，或完全不能隨意運(yùn)動(dòng)：
腦性癱瘓：是由各種不同病因所致腦部損害的綜合病征。表現(xiàn)為錐體束受損，同時(shí)也可侵及錐體外系、小腦，甚至腦干和脊髓。臨床上主要表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，常伴有智能低下和癲癇發(fā)作。又稱利特爾氏病。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的預(yù)防和治療方法
(1)預(yù)防目標(biāo)是盡可能防止高危血清抗體陰性者感染CMV，并且使血清抗體陽(yáng)性者的CMV再激活減少到最低程度;
(2)目前尚無(wú)預(yù)防妊娠期間CMV激活的有效方法，認(rèn)真洗手是減少孕婦CMV感染最好的方法。高效價(jià)免疫球蛋白的應(yīng)用正在研究中。抗病毒藥物無(wú)預(yù)防作用;
(3)托兒所和幼兒園等機(jī)構(gòu)是本病傳播的重要場(chǎng)所，造成兒童間的感染及血清抗體陰性的工作人員及家長(zhǎng)的感染。血清抗體陰性的嬰兒室工作人員也易由接觸感染嬰兒的分泌物(尿布、尿液、唾液等)而受染。最有效的預(yù)防方法是良好的衛(wèi)生習(xí)慣，如洗手等;
(4)防止性傳播也是重要措施;
(5)該病毒可經(jīng)輸血可傳播，因此宜盡量避免不必要的輸血。對(duì)早產(chǎn)兒、新生兒、免疫缺損者、接受器官移植者及孕婦盡可能用血清CMV抗體陰性的血制品(至少IgM 陰性)或不輸入血細(xì)胞。移植的器官可是CMV 的傳染源，應(yīng)盡可能采用血清抗體陰性的器官或組織。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的西醫(yī)治療
(1)可應(yīng)用各種抗病毒制劑如GCV、抗巨細(xì)胞病毒的免疫球蛋白制劑、干擾素及轉(zhuǎn)移因子等。但這些藥物并不能解決根本問(wèn)題，往往停藥后病毒又潛伏地回升;
(2)最近，美國(guó)學(xué)者研制出兩種活疫苗，初試后頗見(jiàn)效。一種是由AD169菌株研制成的;另一種是從TOWn菌株制成的，經(jīng)非腸道給藥后，已明顯表現(xiàn)出有抗巨細(xì)胞病毒的效能，CMV抗體升高，導(dǎo)致免疫功能增強(qiáng)。
(3)丙氧鳥(niǎo)苷(ganciclovir DHPG)有防止CMV擴(kuò)散作用。如與高滴度抗CMV免疫球蛋白合用，可降低骨髓移植的CMV肺炎并發(fā)癥死亡率，如果耐丙氧鳥(niǎo)苷的CMV感染可選用磷甲酸鈉，雖能持久地減少CMV擴(kuò)散，但效果比前者差。
(4)阿昔洛韋(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷)及阿糖腺苷治療其他皰疹病毒疾病有效，但對(duì)CMV感染起不了作用，但阿昔洛韋的衍生物DHPG(9-鳥(niǎo)嘌苓)在試管中作用較阿昔洛韋強(qiáng)25-50倍，但其副作用也大，中性粒細(xì)胞減少是其最主要的副作用，療效及安全性有待進(jìn)一步研究。
先天性巨細(xì)胞包涵體病的護(hù)理
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