醫(yī)學免疫學/免疫抑制劑及免疫抑制療法

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醫(yī)學免疫學

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一、免疫抑制劑

目前發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制作用的藥物主要有以下幾類:

(一)化學制劑

用于免疫抑制治療的化學制劑大部分來源于抗腫瘤物,主要有烷化劑和抗代謝藥二大類。

1.烷化劑常用的烷化劑包括氮芥苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺等。它們的作用主要是破壞DNA的結構,從而阻斷其復制,導致細胞死亡,因此處于增殖中的細胞對烷化劑比較敏感。T、B細胞被抗原活化后,進入增殖、分化階段,對烷化劑的作用也較敏感,因此可以達到抑制免疫應答的作用,在烷化劑中,環(huán)磷酰胺的毒性較小,應用最廣,它對B細胞有很強抑制作用,因此在適當劑量下可以明顯抑制抗體的產生。T細胞的不同亞類對環(huán)磷酰胺的敏感性不同,TS細胞較敏感,TH細胞稍差。目前環(huán)磷酰胺主要用于器官移植自身免疫病的治療。

2.抗代謝藥用于免疫抑制的抗代謝藥主要有嘌呤和嘧啶的類似物,以及葉酸拮抗劑二大類。前者如硫唑嘌呤,主要通過于干擾DNA復制而起作用;后者有氨甲蝶呤等,主要通過干擾蛋白質合成起作用。硫唑嘌呤對淋巴細胞作用有較強的選擇性抑制作用,因此在器官移植中應用較多。

(二)激素

許多激素都可以通過神經-內分泌-免疫網絡參與免疫應答的調節(jié)。糖皮質激素具有明顯的抗炎和免疫抑制作用,對單核-巨噬細胞中性粒細胞、T、B細胞均有較強的抑制作用,因此在臨床廣泛應用于抗炎及各型超敏反應疾病和治療。在器官移植中,糖皮質激素也是常用的免疫抑制劑。

(三)真菌代謝產物

70年代后期起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產物具有選擇性較好的強免疫抑制作用,主要有環(huán)孢素A和FK-506。它們的臨床應用極大推動了器官移植的發(fā)展。

1.環(huán)孢素A(cyclosporinA,CsA) CsA是從真菌培養(yǎng)液中分離出來的一種只含11個氨基酸的環(huán)形多肽。對T細胞,尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用,而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效;也用于自身免疫病的治療,因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑制劑。目前已用人工合成的方法大量生產,取得重大社會、經濟效益。CsA可通過多種途徑抑制T細胞的功能,其作用機制較復雜,目前已有很多深入的研究,在此不再贅述。

2.FK-506 FK-506是80年代發(fā)現(xiàn)的一種大環(huán)丙酯抗生素,由土壤真菌產生。與CsA一樣,F(xiàn)K-506也可選擇性地作用于T細胞,且作用比CsA強10~200倍。FK-506與CsA合用具有明顯的協(xié)同作用。目前FK-506已在臨床器官移植中應用,取得了很好的效果。FK-506的作用機制也較復雜,目前發(fā)現(xiàn)它可明顯抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等細胞因子的產生;抑制IL-2受體的表達。

(四)中藥及其有效成分

一些中藥具有不同程度的免疫抑制作用。目前我國研究開發(fā)的雷公藤多甙是效果較為肯定的免疫抑制劑。實驗研究證明,雷公藤多甙能明顯抑制小鼠的細胞免疫體液免疫功能,能延長皮膚、心、腎等移植物的存活時間,在骨髓移植中能降低GVHR的強度;在臨床應用治療腎炎、紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)類等都取得明顯療效,且無明顯毒副作用,因此是一種有前途的免疫抑制藥。雷公藤制劑與其它免疫抑制劑聯(lián)用可能會有更好的效果。其他一些中藥如川芎當歸等也有報道可抑制免疫應答,但劑量關系很大,不同的劑量可有免疫增強和抑制二種作用,故臨床應用效果難以肯定。

二、免疫抑制藥物的適應癥副作用

免疫抑制藥物大多具有明顯的毒副作用,主要是骨髓抑制,肝、腎毒性等。CsA無明顯骨髓抑制作用是其優(yōu)點,但肝、腎毒性較大,長期使用病人不易承受。由于免疫抑制藥物的作用是非特異的,所以可導致機體免疫功能的下降,病原微生物感染增加,長期應用可能提高腫瘤發(fā)病率。

由于已開發(fā)出了具有強力免疫抑制的藥物,免疫抑制療法在臨床治療上的重要性和效果,都遠較免疫增強療法令人印象深刻。目前,免疫抑制療法主要應用于:

(一)抗移植排斥

器官移植的主要障礙是移植排斥。目前尚無有效的誘導免疫耐受的方法,因此免疫抑制藥物的應用是器官移植成功的關鍵措施之一。免疫抑制藥物在器官移植中應用詳見第二十章。

(二)變態(tài)反應性疾病

機體對變原的免疫應答,可導致變態(tài)反應性疾病的發(fā)生。抑制免疫應答可以控制變態(tài)反應強度,緩解癥狀。臨床上嚴重的Ⅰ型超敏反應發(fā)生時,用激素治療可取得明顯療效。治療變態(tài)反應一般不使用環(huán)磷酰胺,CsA等強力免疫抑制藥。

(三)自身免疫病

一些自身免疫性疾病,如類風濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡以及腎病綜合癥等用免疫抑制藥物治療能明顯改善癥狀,抑制病程發(fā)展,臨床使用較多的免疫抑制藥主要是激素。近來我國使用雷肥藤制劑治療腎炎、紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎都取得明顯效果。少數(shù)報道應用CsA和環(huán)磷酰胺治療自身免疫病也有明顯效果。

(四)感染性炎癥

細菌性炎癥過程中,中性粒細胞的浸潤及大量炎癥介質的釋放,會引起組織的嚴重損傷。免疫抑制藥物可抑制炎癥反應的強度,減輕反應癥狀;與有效抗生素配合應用,有利于炎癥的控制。臨床應用較多的是激素,如強的松等。應用激素控制細菌性炎癥應注意與抗菌藥物合用,以免感染擴散。

32 免疫增強藥物及免疫增強療法 | 生物應答調節(jié)與免疫治療 32
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