醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/細(xì)胞因子的臨床意義
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一、細(xì)胞因子與疾病
正常情況下，細(xì)胞因子表達(dá)和分泌受機(jī)體嚴(yán)格的調(diào)控，在病理狀態(tài)下、細(xì)胞因子會(huì)出現(xiàn)異常性表達(dá)，表現(xiàn)為細(xì)胞因子及其受體的缺陷，細(xì)胞因子表達(dá)過高，以及可溶性細(xì)胞因受體的水平增加等。
（一）細(xì)胞因子及其受體的缺陷
包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人（XSCID），表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無(wú)菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導(dǎo)致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴(yán)重受損。細(xì)胞因子的繼發(fā)性缺陷往往發(fā)生在感染、腫瘤等疾病以后，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導(dǎo)致TH細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。
（二）細(xì)胞因子表達(dá)過高
在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、休克等疾病時(shí)，某些細(xì)胞因子的表達(dá)量可成百上千倍地增加，例如為風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)炎癥過程，使病情加重。應(yīng)用細(xì)胞因子的抑制劑有可能治療這為類癥性細(xì)胞因子水平升高的疾病。
（三）可溶性細(xì)胞因子受體水平升高
細(xì)胞膜表面的細(xì)胞因子受體可脫落下來(lái)，成為可溶性細(xì)胞因子受體，存在于體液和血清中，在某些疾病條件下，可出現(xiàn)可溶性細(xì)胞因子受體的水平升高。這類分子可能結(jié)合細(xì)胞因子，使其不再與膜表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合，因而封閉了細(xì)胞因子的功能。
二、細(xì)胞因子與治療
目前，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。
表4-3 已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物
| 藥物名稱 | 適應(yīng)癥 |
| IFNα | 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫、AIDS |
| IFNV | 慢性肉芽、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 |
| G-CSF | 自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血 |
| GM-CSF | 自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、MDS |
| Epo | 慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血 |
| IFNβ | 多發(fā)性硬化癥 |
表4-4 已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的細(xì)胞因子多肽藥物
| IL-Iα | 放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤 |
| IL-1β | 放化療所致的骨髓抑制、癌癥、促進(jìn)傷口愈合 |
| IL-3 | 骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化療佐劑、外周血干細(xì)胞移植 |
| IL-4 | 免疫缺陷、惡習(xí)性腫瘤、疫苗佐劑 |
| IL-6 | 放化療所致血小板減小、惡習(xí)性腫瘤、疫苗佐劑 |
| M-CSF | 惡性腫瘤、白血病、骨髓移植、降膽固醇 |
| TNF | 惡性腫瘤 |
| 干細(xì)胞因子（SCF） | 骨髓衰竭 |
| TGF-β | 炎癥 |
| IL-11 | 血小板減少癥 |
| IL-1受體拮抗劑 | 敗血性休克，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 |
| PLXY321 | 骨髓衰竭 |
細(xì)胞因子療法（cytokine therapy）基本上可分為兩種，即細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法及細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法。
（一）細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法
通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細(xì)胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證，以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比較明確，臨床療效比較肯定。
1．IFN 不同型別的IFN各有其獨(dú)特的性質(zhì)和生物學(xué)活性，其臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對(duì)于病毒性肝炎（主要是慢性活動(dòng)性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對(duì)于血液系統(tǒng)惡性疾病如毛細(xì)胞白血?。ㄓ行蔬_(dá)80%以上）等療效較顯著，但對(duì)實(shí)體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α，目前有人應(yīng)用IFN-γ治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。
2．IL-2 目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實(shí)體腫瘤，對(duì)腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效，應(yīng)用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效。
3．TNf 由于其全身應(yīng)用副作用嚴(yán)重且療效差，目前多傾向?qū)⑵渚植繎?yīng)用如瘤灶內(nèi)注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
4．CSF 目前主要應(yīng)用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細(xì)胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細(xì)胞減少程度，使粒細(xì)胞的數(shù)量和功能能盡快回升并能提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對(duì)再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細(xì)胞盡快恢復(fù)，降低感染率。此外，應(yīng)用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。
（二）細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法
其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體后信號(hào)傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應(yīng)、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。
三、細(xì)胞因子的檢測(cè)
細(xì)胞因子檢測(cè)是判斷機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo)，因而具有重要的實(shí)驗(yàn)室研究?jī)r(jià)值，同時(shí)還可能在臨床上有諸多實(shí)用價(jià)值、包括許多疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細(xì)胞因子治療監(jiān)測(cè)等。但是，由于細(xì)胞因子在體內(nèi)的含量甚微，給細(xì)胞因子的檢測(cè)帶來(lái)困維。目前細(xì)胞因子的主要檢測(cè)方法包括：
（一）依賴性細(xì)胞株
一些腫瘤細(xì)胞株必須依賴于細(xì)胞因子方能在體外增殖，如DTLL細(xì)胞株依賴IL-2；FDC-PL細(xì)胞株依賴于小鼠IL-3；TF-1細(xì)胞株依賴于人IL-3和人GM-CSF，因而可利用這些依賴細(xì)胞株檢測(cè)相應(yīng)的細(xì)胞因子。這種方法敏感性高，特異性也不錯(cuò)，但可異的是并非所有細(xì)胞因都能找到相應(yīng)的細(xì)胞株，因而限制了它的應(yīng)用。
（二）功能檢測(cè)
利用一些細(xì)胞因子的功能特性，可建立相應(yīng)的活性測(cè)定方法，如干擾素的抑制病毒感染效應(yīng)，腫瘤壞死因子對(duì)L929細(xì)胞的殺傷作用等。這樣的方法敏感性高，但特異性不夠，容易受一些擾因素的影響。
（三）免疫測(cè)定
利用抗原抗體反應(yīng)的原理，制備出抗細(xì)胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進(jìn)行細(xì)胞因子的免疫檢測(cè)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是特異性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便，缺點(diǎn)是靈敏度不夠，且不能代表活性測(cè)定的結(jié)果。從目前的國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，已研制出了高靈敏度、特異性高、高度配套的細(xì)胞檢測(cè)試劑盒，其應(yīng)用范圍正在擴(kuò)大，有良好的發(fā)展前景。
（四）功能測(cè)定與抗體抑制
為解決功能定特異性不夠，免疫測(cè)定靈敏度不夠的問題，可將兩種方法結(jié)合起來(lái)，利用各自的長(zhǎng)處，有可能得到較為可靠的結(jié)果。在這一方法中，所用的抗細(xì)胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。
（五）分子雜交技術(shù)
利用分子生物學(xué)技術(shù)，制備出細(xì)胞因子的基因探針，可通過分子雜交技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，這是一種高度敏感和高度特異的檢測(cè)技術(shù)，目前在實(shí)驗(yàn)室研究中使用較廣，其缺點(diǎn)是操作較為繁瑣，測(cè)定結(jié)果只能代表細(xì)胞因子基因的表達(dá)，而不能代表活性細(xì)胞因子的水平。
（六）多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)（PCR）
PCR（polymerasechain reation)技術(shù)是一種高效的基因體外擴(kuò)增技術(shù)，目前PCR技術(shù)已用于細(xì)胞因子的檢測(cè)中，首先將細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞的RNA提取出來(lái)，再經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細(xì)胞因子引物的引導(dǎo)下，即可進(jìn)行PCR擴(kuò)增。這種技術(shù)是迄今最敏感的細(xì)胞因子檢測(cè)技術(shù)，操作也較簡(jiǎn)便，缺點(diǎn)與分子雜交技術(shù)類似，并且不容易對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)水平進(jìn)行定量。
 其它 | 免疫細(xì)胞膜分子（一）：主要組織兼容性抗原  |
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