反應(yīng)停事件
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沙利度胺在世界藥品發(fā)展中曾經(jīng)臭名昭著！只要學(xué)過藥的人都知道“海豹胎事件”，同時海豹胎事件也促成了世界藥品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grünenthal開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），1957年10月反應(yīng)停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應(yīng)就停了，所以叫做反應(yīng)停）正式投放歐洲市場，不久進入市場，在此后的不到一年內(nèi)，反應(yīng)停風(fēng)靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。
1959年12月，西德兒科醫(yī)生Weidenbach首先報告了一例女嬰的罕見畸形。1961年10月，在原西德婦科學(xué)術(shù)會議上，有三名醫(yī)生分別報告發(fā)現(xiàn)很嬰兒有類似的畸形。這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為"海豹肢畸形兒"及"海豹胎"。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的發(fā)生。醫(yī)學(xué)研究表明，"海豹胎"的病因，是婦女在懷孕初期服用"反應(yīng)停" (酞胺哌啶酮)所致。反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應(yīng)，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在51個國家獲準(zhǔn)銷售。從
1956年反應(yīng)停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括臺灣)共報告了"海豹胎1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。只有美國，由于官方采取了謹(jǐn)慎態(tài)度，沒有引進這種藥，因此，除自己從國外帶入服用者造成數(shù)例畸胎外，基本沒有發(fā)生這樣病例。反應(yīng)停所造成的胎兒畸形，成為20世紀(jì)最大的藥物導(dǎo)致先天畸形的災(zāi)難性事件，至今仍有法律糾紛。反應(yīng)停是第一個被明確為人類致畸的藥物。此后全世界進行了大規(guī)模的藥物致畸的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用。
反應(yīng)停對人與動物的一般毒性極低，如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性地作用于胚胎，對胚胎的毒性明顯大于母體，其對胎兒的致畸作用可高達(dá)50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達(dá)100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。
通過對數(shù)十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明，反應(yīng)停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停，可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。
有關(guān)研究表明，反應(yīng)停對胚胎的毒性，有明顯的時間性，即敏感期。在不同的孕期服用反應(yīng)停，可引起不同的畸形。如停經(jīng)后 34一38天(受孕第20一24天)服藥，可引起無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形；如停經(jīng)后36一45天服藥，可引起心臟與血管的畸形；而缺臂、短腳則是在停經(jīng)后38一47天服藥所致；但在停經(jīng)50天后服藥，一般不會引起畸形。研究結(jié)果表明，反應(yīng)停造成的胎兒畸形，主要不是藥物的毒性，而是藥物的強烈致畸作用。
最近經(jīng)研究證實，反應(yīng)停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是安全的?！ ?/p>
反應(yīng)停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的畸形嬰兒據(jù)保守估計大約有8000人，還導(dǎo)致大約5000到7000個嬰兒在出生前就已經(jīng)因畸形死亡。而美國，因為FDA尤其是負(fù)責(zé)對反應(yīng)停審評的凱爾西醫(yī)生的堅持，美國免受其害?？夏岬峡偨y(tǒng)給凱爾西頒發(fā)了“杰出聯(lián)邦公民服務(wù)獎?wù)隆?。因為反?yīng)停，公眾要求國會加強立法。1962年10月10日，國會通過了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權(quán)威的機構(gòu)。
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