小兒抗磷脂綜合征
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抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗體(antiphospholid antibody，APL抗體)引起的一組臨床征象，主要表現(xiàn)為血栓形成和血小板減少等。雖然該疾患在成人多見，但兒童也有發(fā)生。兒童表現(xiàn)為反復(fù)動脈或者靜脈血栓。
目錄 |
小兒抗磷脂綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不清楚, 產(chǎn)生可能是在機(jī)體遺傳基因易感的基礎(chǔ)上，外界因素作用下的結(jié)果。是一種免疫紊亂性疾病。由于在抗磷脂抗體陽性的人群中只有部分出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，故APS的發(fā)生還與其它因素有關(guān)。
① 有家族聚集傾向，有遺傳基因易感性。
② HLAⅡ類抗原：患者的DR4、DRw53、DR7的出現(xiàn)頻率亦較高，文獻(xiàn)中患者多為SLE，SLE患者如為DR4、DRw53表型時(shí)臨床上也往往有本病的表現(xiàn)。
③ 免疫球蛋白基因特點(diǎn)及異常 ：有些研究表明是由于編碼Ig可變區(qū)基因的胚系基因突變引起。
(二)發(fā)病機(jī)制
本病確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。
病理基礎(chǔ)為體內(nèi)凝血機(jī)制異常而導(dǎo)致血栓的形成，抗磷脂抗體對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板功能均有影響?？沽字贵w與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂結(jié)合后，使內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致前列環(huán)素(prostacyclin)的合成及釋放減少。前列環(huán)素有重要的抗血小板凝集和較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用?？沽字贵w與血小板磷脂結(jié)合可激活血小板，使其釋放血栓素A2(thromboxane，TXA2)。血栓素A2是一種血管收縮劑和凝集前物質(zhì)。當(dāng)APL陽性時(shí)，患者的血清中血栓素顯著增高和前列環(huán)素水平降低。由于二者比例失衡，致使血管收縮、血流緩慢，抗血小板凝集功能減弱。
此外，抗磷脂抗體可影響一些內(nèi)皮細(xì)胞蛋白的功能，如抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)水平降低，及抗磷脂抗體與內(nèi)皮細(xì)胞上的血栓環(huán)素(thrombomodulin)相互作用導(dǎo)致機(jī)體呈高凝狀態(tài)。
近年來對β2糖蛋白I(β2GPI)的研究較多，發(fā)現(xiàn)其在抗磷脂抗體介導(dǎo)的血栓形成中有著舉足輕重的作用。β2GPI是一種血漿蛋白，它與帶負(fù)電的分子(磷脂等)結(jié)合，從而抑制了由磷脂催化的凝血反應(yīng)。在ELISA檢測中β2GPI明顯增強(qiáng)抗磷脂抗體與心脂結(jié)合能力，這可能是抗心脂抗體(APL)直接與β2GPI結(jié)合形成磷脂-β2GPI復(fù)合物，或者磷脂-β2GPI復(fù)合物中的磷脂暴露出了新的抗原決定簇。已發(fā)現(xiàn)，β2GPI免疫的小鼠可產(chǎn)生針對β2GPI和心磷脂的特異性抗體。但抗心磷脂抗體也可由無β2GPI的磷脂結(jié)合蛋白誘發(fā)產(chǎn)生。目前許多權(quán)威人士認(rèn)為抗磷脂抗體可能是通過中和β2GPI的抗凝作用而誘發(fā)血栓形成的。
抗心磷脂抗體(aCL)有IgG、IgM和少量的IgA三個(gè)血清抗體同型，有抗磷脂酰絲氨酸抗體(aPS)、抗磷脂酰肌醇抗體(aPI)、抗磷脂酸抗體(aPA)和抗磷脂酰甘油抗體(aPG)等幾種。研究表明，IgG型的aCL與血栓形成及習(xí)慣性流產(chǎn)密切相關(guān)，但I(xiàn)gM型的aCL也可能參與其中，并認(rèn)為IgM型的aCL與溶血性貧血有一定的關(guān)系。
小兒抗磷脂綜合征的癥狀
兒童抗磷脂抗體綜合征以女性更為常見(男女之比約為2∶3)。發(fā)病年齡為8個(gè)月至16歲(平均為10歲)。動靜脈發(fā)生血栓之比為1∶0.6，約有14%的患者可同時(shí)有動靜脈血栓形成。
1. 血栓形成：抗磷脂綜合征中最突出表現(xiàn)是血栓形成,血栓可以發(fā)生在動脈，也可發(fā)生在靜脈。其臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小。可以表現(xiàn)為單一血管或多個(gè)血管受累。
靜脈血栓：其中最常見是反復(fù)深靜脈血栓如：下肢深靜脈血栓形成，表現(xiàn)為一條腿水腫和疼痛。此外，腦、腎、視網(wǎng)膜的動靜脈，矢狀竇和海綿竇均可出現(xiàn)血栓。
動脈血栓：雖然血栓可發(fā)生于各個(gè)動、靜脈及其分支，但對病人威脅更大的則是動脈血栓。動脈有纖維性血栓形成,引起心肌梗塞,毛細(xì)血管和小動脈被纖維性物質(zhì)阻塞。動脈循環(huán)阻塞后，可出現(xiàn)缺血性壞死，如心肌梗死、腸梗死等。腎小動脈及更小血管阻塞后可導(dǎo)致腎功能衰竭。
由于受累血管部位不同，臨床癥狀可變化很大。在靜脈，深靜脈是血栓形成的最好發(fā)部位，但也可出現(xiàn)在肺血管，下腔靜脈，腎及肝靜脈。中風(fēng)或者短暫缺血是最常出現(xiàn)的動脈血栓形成的癥狀，但也有發(fā)生心肌，腎上腺，胃腸道梗塞及肢體壞疽的報(bào)道。有些可同時(shí)或者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多處血栓形成，病情較重甚至危及生命。
1)肝臟受累：肝內(nèi)外血管的血栓均可導(dǎo)致肝臟的并發(fā)癥，其癥狀取決于受累血管類型(動/靜脈、大小等)、栓塞是急/慢性過程以及肝細(xì)胞的反應(yīng)。腎上腺
2) 肺臟，病理可見肺毛細(xì)血管、微血管栓塞。肺血栓、栓塞性肺高壓。
3) 心臟 冠心病，冠狀動脈左前降支最常受累，影響到心肌的血供時(shí)可導(dǎo)致急性心肌病和慢性肌病。還見關(guān)于合并心瓣膜損傷和心內(nèi)膜炎的報(bào)道。
4) 腎臟 腎臟主要累及器官之一，血栓常發(fā)生于腎動脈、腎內(nèi)動脈、小動脈、腎小球毛細(xì)血管及腎靜脈。臨床表現(xiàn)有程度不等的尿蛋白、輕度至惡性高血壓、皮質(zhì)壞死、腎衰。少數(shù)病人由于抗凝治療而致腎上腺出血，從而致使腎上腺機(jī)能減退或Addison's病，可出現(xiàn)意識不清、昏迷、腹痛、嘔吐、低血壓等癥狀。
5) 眼 視網(wǎng)膜血管栓塞可導(dǎo)致視網(wǎng)膜的缺血及壞死，新生血管的形成可導(dǎo)致繼發(fā)性玻璃體出血、視網(wǎng)膜剝離和白內(nèi)障。
6) 皮膚皮膚網(wǎng)狀青斑，溶血性貧血和由于動脈血栓形成而致肢端壞疽，以及靜脈血栓可致血栓性靜脈炎或肢體慢性潰瘍等。肢端小動脈的栓塞可致指甲下小片狀出血。
7)神經(jīng)精神癥狀：主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(transit ischemic attacks)，腦血管意外，包括腦血栓、腦出血、精神行為異常、癲癇、舞蹈病和脊髓病變如截癱等。血栓多發(fā)生于大腦中動脈供血的大腦額葉和頂葉區(qū)域，而頸-椎基底環(huán)很少累及。
2.血小板減少：血小板減少是抗磷脂綜合征表現(xiàn)之一。有時(shí)可僅表現(xiàn)為血小板減少，但在多數(shù)情況下是其它臨床表現(xiàn)伴發(fā)輕度到中度的血小板減少(100,000 - 150,000/mm3)。有人報(bào)道特發(fā)性血小板減少性紫癜的患者中30%抗磷脂抗體陽性，約有50%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在整個(gè)疾病過程中，可能發(fā)生血小板減少?？赡苁强沽字贵w與血小板膜磷脂結(jié)合，激活血小板，使其凝集加速，從而導(dǎo)致血小板減少。
診斷抗磷脂綜合征提出了簡化標(biāo)準(zhǔn)：
1.臨床標(biāo)準(zhǔn)
(1)血管血栓形成。
(2)在任何組織或器官臨床發(fā)作一次或多次動脈、靜脈或小血管血栓形成
(3)血小板減少
2.實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)
(1)抗心磷脂抗體增高。
(2)血中測到中等或高滴度的抗心磷脂抗體IgG或IgM
(3)狼瘡抗凝集抗體。
(4)根據(jù)血栓和止血協(xié)會指南：血中測到狼瘡抗凝集抗體
診斷條件
(1)滿足 1 條臨床表現(xiàn)指標(biāo)加 1 條實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)
(2)APL 陽性二次以上,2次檢測至少相隔6周。
(3)隨訪 5 年以上排除 SLE 或其他自身免疫病.
小兒抗磷脂綜合征的診斷
小兒抗磷脂綜合征的檢查化驗(yàn)
1.梅毒血清假陽性試驗(yàn)(BFP-STS)和VDRL試驗(yàn)：BFP-STS試驗(yàn)在狼瘡或其他結(jié)締組織疾病的陽性率為5%～19%。這兩種試驗(yàn)的主要抗原成分為心磷脂、磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽固醇的混合物，因此對于血栓形成，這兩種試驗(yàn)方法的敏感性和特異性均不高。。
2.狼瘡抗凝集物(lupus anticoagulant，LA)： LA是一種IgG或IgM類免疫球蛋白，在體外能干擾并延長各種磷脂依賴的凝血試驗(yàn)。目前常用的篩選LA的較敏感的方法為白陶土凝集試驗(yàn)(KCT)。LA不單單發(fā)生于狼瘡，它與血栓形成有關(guān)。
1)部分凝血活酶時(shí)間延長(APTT)，Russell蛇毒時(shí)間或白陶土凝血時(shí)間延長;
2)病人血漿加入正常人血漿的糾正試驗(yàn)(以除外凝血因子缺乏)。
3.抗磷脂抗體：應(yīng)分別測定IgG、IgM、IgA型?？沽字贵w是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，抗心脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)是其中的一種。ACL與臨床上的一些合并有血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀的疾病有關(guān)，而且特異性很強(qiáng)。因此有眾多學(xué)者常常將上述臨床表現(xiàn)合并有這類抗體的抗磷脂綜合征，又稱為抗心脂綜合征。
由于各實(shí)驗(yàn)室間結(jié)果的差異，有人建議抗心磷脂的水平可按高(80單位)，中(20 - 80單位)，低(10 - 20單位)半定量的方法報(bào)告。中度以上的IgG抗心磷脂陽性對APS的診斷最為特異。
4.酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)：持續(xù)中高滴度的IgG/IgM型aCL與血栓密切相關(guān)，IgG型aCL與中晚期流產(chǎn)相關(guān)。aCL分為兩類，一類是非2-GP1依賴性抗體，多見于感染性疾病;另外一類是2-GP1依賴性抗體，多見于自身免疫病。
5.常規(guī)做影像學(xué)檢查，可選擇B超、超聲心動圖、選擇性血管造影、腦CT等檢查。
小兒抗磷脂綜合征的鑒別診斷
1.須鑒別各類型的抗磷脂綜合征。
原發(fā)性抗磷脂綜合征(PAPS)：PAPS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。多見于年輕人，男女發(fā)病比率為1：9，女性中位年齡為30歲。單從臨床表現(xiàn)或實(shí)驗(yàn)室檢查很難確診PAPS。一個(gè)有中高滴度aCL或LA陽性的患者，并有以下情況應(yīng)考慮PAPS可能：①無法解釋的動脈或靜脈血栓;②發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺);③年輕人發(fā)生的血栓;④反復(fù)發(fā)生的血栓;⑤反復(fù)發(fā)作的血小板減少;⑥發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。
繼發(fā)性抗磷脂綜合征(SAPS)：SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。
惡性抗磷脂綜合征(Catastrophic APS)：表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
2.靜脈血栓需與V因子Leiden(激活的抵抗蛋白C)、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ的缺乏，不良纖維蛋白原血癥，纖維蛋白原溶解異常，腎病綜合癥，真性紅細(xì)胞增多癥，白塞氏綜合征，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿所致癥狀鑒別。
3.對動脈閉塞者，應(yīng)考慮高脂血癥、糖尿病、高血壓、血管炎、鐮狀細(xì)胞病、高胱氨酸尿和血栓性閉塞性脈管炎等。
需要注意的是aPL的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓，約12%的正常人中可以出現(xiàn)IgG或IgM類aCL抗體陽性。梅毒和AIDS、Lyme病、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪，普魯卡因胺、氯丙嗪、肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、奎寧,普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出aPL;另外，有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細(xì)胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)aCL或抗體陽性。
小兒抗磷脂綜合征的并發(fā)癥
Budd-Chiari綜合征是其最重的肝臟并發(fā)癥。肝動脈血栓可以引起黃疸、肝腫大、酶升高。
可發(fā)生動脈血栓，下肢動脈栓塞則可以出現(xiàn)間歇性跛行或壞疽。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累還可有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈癥癲癇多發(fā)性硬化性癡呆?？刹l(fā)腦缺血、腦血栓、腦出血、精神行為異常和脊髓病變，如截癱等;36%左右的原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征和48%的合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合征有心瓣膜病變。出現(xiàn)缺血性壞死，如心肌梗死、腸梗死，可導(dǎo)致腎功能衰竭等;可導(dǎo)致血小板減少;
年幼的患兒比年長者更易形成動脈血栓，其中以腦動脈血栓較常見。與成人相比，兒童發(fā)生肺栓塞較少見。
小兒抗磷脂綜合征的預(yù)防和治療方法
病因與感染有關(guān)，日常應(yīng)保持生活規(guī)律，心情舒暢，注意鍛煉身體積極配合治療。
對患病者，必須早期診斷治療，預(yù)防各種并發(fā)癥。
小兒抗磷脂綜合征的中醫(yī)治療
中醫(yī)治療抗磷脂抗體綜合征主要是辨證論治，分型治療。常見有氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀三型。
氣虛血瘀：益氣養(yǎng)血活血化瘀;
氣滯血瘀：舒肝理氣活血化瘀;
常用方劑有血府逐瘀湯桂枝茯苓丸、抵擋湯復(fù)元活血湯、補(bǔ)陽還五湯等，作為基礎(chǔ)方加減治療。中成藥有血竭膠囊抗血栓丸川芎嗪片等。
小兒抗磷脂綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
目前無滿意的治療方案。治療的主要目標(biāo)為抑制血栓的形成，包括抗血小板、抗凝、促進(jìn)纖溶等藥物的應(yīng)用?？寡“?a href="/w/%E5%87%9D%E9%9B%86" title="凝集">凝集可應(yīng)用小劑量阿司匹林和雙嘧達(dá)莫(潘生丁)。
對于已形成血栓者，急性期一般采用溶栓治療，如使用肝素和華法林(warfarin)。對已用足量華法林抗凝仍有反復(fù)血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延長至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)、激素、肝素和華法林抗凝聯(lián)合治療。根據(jù)具體情況采用介入治療及外科取栓等?？尚腥∷ㄐg(shù)，靜脈血栓在72小時(shí)內(nèi)手術(shù)，動脈血栓在8~12小時(shí)內(nèi)行取栓術(shù)或血管旁路術(shù)。
目前，原發(fā)性抗磷脂綜合征的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生，一般不使用皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑，而繼發(fā)性抗磷脂綜合征則根據(jù)具體情況酌情使用。有報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡和繼發(fā)性抗磷脂綜合征，應(yīng)用羥氯喹有預(yù)防血栓形成的作用。對嚴(yán)重的血小板減少，通常采用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，近年來有人采用靜脈注射γ球蛋白治療血小板減少。對持續(xù)高凝患者可考慮使用尿激酶或其他纖溶劑。
抗凝治療主要應(yīng)用于aPL陽性伴有血栓患者。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進(jìn)行抗凝治療。常用的抗凝藥物：肝素及低分子量肝素、華法令、抗血小板藥、羥基氯喹等。在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的復(fù)發(fā)率，但亦會增加出血機(jī)會，應(yīng)特別注意?？鼓委煈?yīng)監(jiān)測INR，對動脈血栓應(yīng)控制在2.5~3.0，靜脈血栓則宜在2.0~3.0。一般認(rèn)為對經(jīng)良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生的患者，可試用羥基氯喹。
對血小板>50×109的輕度血小板減少而不合并血栓的病人，可以觀察;對有血栓而血小板<100×109病人要謹(jǐn)慎抗凝治療;血小板<5×109禁止抗凝，可以用強(qiáng)的松1~2mg/kg/d，大劑量靜脈丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治療
惡性抗磷脂抗體綜合征一般主張抗凝并同時(shí)使用較大劑量激素，必要時(shí)聯(lián)合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。
美國血液學(xué)會建議APS 患者的靜脈血栓的治療如下:(1) 確定基礎(chǔ)PT時(shí)間是否正常; (2) 對初發(fā)患者口服抗凝治療目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率( INR) 為2. 0～3. 0 ,至少持續(xù)治療12個(gè)月; (3) 治療其他高凝因素,如葉酸治療高同型半胱氨酸血癥; (4) 對于復(fù)發(fā)患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治療如低分子量肝素或免疫抑制,特別是對于SAPS 患者。APS患者的動脈血栓的治療: (1) 確定基礎(chǔ)PT時(shí)間是否正常; (2)對初發(fā)患者口服抗凝治療目標(biāo)INR 為2. 5～3. 5 ,至少持續(xù)治療12 個(gè)月; (3) 治療其他的高凝因素,如高膽固醇血癥和高血壓; (4) 復(fù)發(fā)患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治療、替代抗凝藥物如低分子量肝素或免疫抑制。
(二)預(yù)后
使用口服抗凝藥物適當(dāng)治療的病人其血栓形成復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)是很小的。對于重癥APS病人目前尚無已證實(shí)的有效治療方案，對這類病人應(yīng)密切觀察。
患者4 年的病死率達(dá)15 %。發(fā)生并發(fā)癥者預(yù)后不好，腎功能衰竭、腦血管意外、心肌梗死可為死亡原因。兒童更易并發(fā)腦動脈血栓。
小兒抗磷脂綜合征的護(hù)理
該病APL增加，可形成各臟器皮膚的栓塞必須引起重視積極配合治療。
不論有否SLE合并，該病可有血栓和栓塞，必須早期診斷治療。
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