抗胃分泌藥
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抗胃分泌藥(gastric antisecretory drugs)，抑制和減少胃酸分泌的藥物?？山档?a href="/w/%E8%83%83%E8%9B%8B%E7%99%BD%E9%85%B6" title="胃蛋白酶">胃蛋白酶的活性和胃液的消化活動(dòng)度。用于治療消化性潰瘍病，特別是十二指腸潰瘍病。抗胃分泌藥包括抗膽堿能藥、組胺H2受體阻斷藥、抗胃泌素藥、壁細(xì)胞H+K+-ATP酶抑制藥和前列腺素。
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抗膽堿能藥
用于競(jìng)爭(zhēng)性抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)釋放的乙酰膽堿的效應(yīng)。乙酰膽堿的這些效應(yīng)與毒蕈堿（毒蕈中的一種生物堿）的效應(yīng)相似。因此，阻滯膽堿能刺激引起的平滑肌收縮或外分泌腺分泌的藥物又稱(chēng)為抗毒蕈堿藥。所有抗毒蕈堿藥的藥理學(xué)效應(yīng)均相似。天然的生物堿為叔胺類(lèi)，大多數(shù)合成的抗毒蕈堿藥為季銨化合物。叔胺類(lèi)抗毒蕈堿藥極易自胃腸道吸收并通過(guò)血腦屏障，刺激延髓和高級(jí)神經(jīng)中樞；相反，季銨化合物不易吸收，且不通過(guò)血腦屏障，從而也不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。季銨化合物除具有抗毒蕈堿效應(yīng)外，還比天然生物堿更易影響自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接點(diǎn)處乙酰膽堿的效應(yīng)。
用于治療十二指腸潰瘍病的理論根據(jù)為：①減少酸和胃蛋白酶的分泌；②降低胃腸的運(yùn)動(dòng)性和胃的排空速率，從而減少疼痛，并增加食物和抗酸藥的中和效能。
抗膽堿能藥除能抑制胃腺分泌外，還可減少唾液腺、胰腺、支氣管和汗腺分泌，增加心率，致成瞳孔散大，降低膀胱張力和收縮力。
現(xiàn)尚缺乏足夠的證據(jù)表明合成的抗膽堿能藥（見(jiàn)表）（無(wú)論是叔胺類(lèi)，還是季銨化合物）優(yōu)于顛茄生物堿制劑──顛茄酊、顛茄浸膏和阿托品。
應(yīng)用注意事項(xiàng)如下：①絕對(duì)不宜單獨(dú)應(yīng)用抗膽堿能藥治療十二指腸潰瘍病。應(yīng)僅用為抗酸治療的輔助藥物。已經(jīng)明確證明長(zhǎng)期應(yīng)用抗膽堿能藥并不能改變十二指腸潰瘍病并發(fā)癥的發(fā)生率，而且可以使癥狀被掩蓋，延誤對(duì)復(fù)發(fā)的識(shí)別。②在應(yīng)用抗膽堿能藥治療潰瘍病時(shí)，給予的劑量應(yīng)足以產(chǎn)生明顯的療效，如口干。由于進(jìn)餐后胃分泌顯著增加，抗膽堿能藥通常在每次餐前30分鐘服用。③抗膽堿能藥降低胃運(yùn)動(dòng)性和胃排空速率可導(dǎo)致胃竇部潴留和胃泌素釋放增加，從而涉及胃潰瘍病的發(fā)病機(jī)理，因此不宜用于治療胃潰瘍病。④抗膽堿能治療的禁忌癥包括青光眼、前列腺增生、胃出口梗阻和反流性食管炎。
哌侖西平為新的阻斷毒蕈堿受體的抗膽堿能藥。它雖是三環(huán)類(lèi)物質(zhì)，但由于它不通過(guò)血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)極為輕微。它選擇性地作用于胃粘膜的毒蕈堿受體，而對(duì)涎腺、眼肌以及胃和食管平滑肌的毒蕈堿受體作用較小。這就使得它不像傳統(tǒng)抗膽堿能藥那樣，因使用抗分泌劑量即產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，如腸麻痹、胃排空延緩、尿潴留等，而在十二指腸潰瘍病治療上幾乎處于被棄用的地位。一般認(rèn)為它對(duì)十二指腸潰瘍病有較好的近期效果，疼痛減輕，潰瘍愈合率為70～78％，但也有與安慰劑治療無(wú)顯著差異的報(bào)道。有口干副作用。療程4～6周。
組胺H2受體阻斷藥
在組胺的許多效應(yīng)中，刺激胃酸分泌的效應(yīng)在胃腸病學(xué)上具有重要意義。但是，這一效應(yīng)在1960年代藥理學(xué)家證實(shí)組胺有兩種不同受體（H1受體和H2受體）以前，一直沒(méi)有藥物能抑制。傳統(tǒng)的抗組胺藥不能制止組胺引起的胃酸分泌，只是后來(lái)出現(xiàn)的H2受體阻斷藥才具有這一效應(yīng)。H2受體阻斷藥不但能抑制組胺引起的胃酸分泌，還可抑制其他刺激，如胃泌素、胰島素和蛋白質(zhì)食物所引起的酸分泌。丁咪胺的合成最早(1972)，靜脈注射可抑制胃酸分泌，但口服無(wú)效，不能長(zhǎng)期用以治療潰瘍病，因而很快被口服有效的甲脒硫脲所取代(1973)。甲脒硫脲在降低胃酸分泌上更為有效，并且證明在十二指腸潰瘍病上有治療價(jià)值，但因在少數(shù)病人出現(xiàn)一過(guò)性粒細(xì)胞減少而限制了它的應(yīng)用。這種副作用的產(chǎn)生被認(rèn)為可能與分子中的硫脲基有關(guān)。1975年，一個(gè)在毒理學(xué)上與之有重要區(qū)別的非硫脲基H2受體阻斷藥──西咪替丁問(wèn)世，從而開(kāi)創(chuàng)了十二指腸潰瘍病治療上的新紀(jì)元。此后又出現(xiàn)了一些毒性更小的新產(chǎn)品，其中應(yīng)用較多的是雷尼替丁。
西咪替丁
一個(gè)高度選擇性的組胺H2受體阻斷藥，可以抑制所有已知胃刺激物引起的酸分泌。這一效應(yīng)被認(rèn)為是消除了組胺對(duì)其他酸分泌刺激物強(qiáng)化作用的結(jié)果。H2受體阻斷藥是已知的最強(qiáng)大的酸分泌抑制藥，它可以使進(jìn)餐刺激的酸分泌減少80％以上，而抗膽堿能藥僅能使食后酸分泌減少30％。
潰瘍復(fù)發(fā)是進(jìn)行另一西咪替丁療程的指征。若復(fù)發(fā)頻繁且嚴(yán)重可行較長(zhǎng)期的維持治療。但是，長(zhǎng)期用西咪替丁治療可能出現(xiàn)副作用。西咪替丁對(duì)雄激素受體有親合力，因此可以產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育。也有精子數(shù)量輕度減少和垂體－睪丸功能紊亂的報(bào)道。西咪替丁可以抑制肝臟微粒體氧化酶（細(xì)胞色素P-450）的活性，從而延緩某些藥物，如華法林、安定、利眠寧、吲哚美辛（消炎痛）和普萘洛爾（心得安）等的清除。西咪替丁治療常常導(dǎo)致血肌酸酐輕度升高，一些病人可以出現(xiàn)一過(guò)性血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高，但很少發(fā)生藥物性肝炎。尚有發(fā)生血小板減少性紫癜和粒細(xì)胞缺乏，甚至致命性骨髓增生低下的報(bào)道。H2受體阻斷藥和抗酸藥一樣，也可使惡性潰瘍愈合，從而延誤正確診斷的建立。腎臟是西咪替丁代謝的重要部位。西咪替丁的代謝性清除隨年齡的增長(zhǎng)而減少，腎功能衰竭病人的清除也減少。因此，這些病人應(yīng)減少劑量以防中毒性精神錯(cuò)亂狀態(tài)的發(fā)生。已經(jīng)證明淋巴細(xì)胞上有H2受體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明西咪替丁可以增強(qiáng)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，并加速皮移植片和腎移植物的排斥。
雷尼替丁
與傳統(tǒng)的H2受體阻斷藥在結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別是不再含咪唑環(huán)而含呋喃環(huán)。這種新的非咪唑結(jié)構(gòu)的H2受體阻斷藥不具有抗雄性激素的作用，不影響腎功能，不抑制肝臟微粒體氧化酶，并且通過(guò)血腦屏障的量小，從而不會(huì)導(dǎo)致精神錯(cuò)亂。雷尼替丁的作用時(shí)間較西咪替丁長(zhǎng)。一日兩個(gè)劑量(150mg，早晚各1次)的雷尼替丁對(duì)胃酸分泌的抑制和一日4個(gè)劑量的西咪替丁相似，且對(duì)十二指腸潰瘍的愈合效能完全相等。
H2受體阻斷藥對(duì)胃潰瘍病的療效較差。有些報(bào)道指出H2受體阻斷藥在加速胃潰瘍的愈合上顯著優(yōu)于安慰劑，但有些報(bào)道證明二者無(wú)顯著區(qū)別。
抗胃泌素藥
丙谷胺是異谷氨酸的衍化物，有降低胃酸分泌的作用。作用機(jī)制尚未完全闡明，有人認(rèn)為其分子結(jié)構(gòu)與胃泌素的末端相似而能競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)壁細(xì)胞膜上的胃泌素受體而抑制酸分泌，亦有人認(rèn)為它影響壁細(xì)胞的代謝而削弱其泌酸功能。副作用有輕度失眠、乏力、口干、頭暈等。
壁細(xì)胞H+K+-ATP酶抑制劑
取代的苯并咪唑化合物可以抑制壁細(xì)胞分泌膜的質(zhì)子泵即H+K+-ATP酶而減少酸分泌。對(duì)其中的奧美普拉唑研究較多。奧美普拉唑治療十二指腸潰瘍病有四個(gè)優(yōu)點(diǎn):①降低酸分泌的作用強(qiáng)，比現(xiàn)在任何藥物單個(gè)治療劑量的作用都大；②由于使胃內(nèi)pH中值自1.4提高到5.3，胃蛋白酶基本失去活性；③每日服1個(gè)劑量即可控制24小時(shí)的酸度，服藥次數(shù)大大減少；④藥效可維持多日，故病人甚至遺漏服藥數(shù)日亦不至影響胃內(nèi)酸度的控制?，F(xiàn)在資料表明它對(duì)十二指腸潰瘍病的治療效果優(yōu)于組胺H2受體阻斷藥。在人類(lèi)尚未觀察到明顯的副作用，但有一過(guò)性血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平增高的報(bào)道。
前列腺素
已經(jīng)證明幾種前列腺素E2的甲基化類(lèi)似物可以減少胃酸分泌，可能是通過(guò)干擾壁細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成所致。然而致成胃酸減少的藥物劑量往往導(dǎo)致腹瀉。因此，為了降低胃酸分泌這一目的應(yīng)用前列腺素在潰瘍病治療中不占位置。
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