肝肺綜合征
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肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是在慢性肝病和/或門脈高壓的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺內(nèi)血管異常擴(kuò)張，氣體交換障礙，動(dòng)脈血氧合作用異常導(dǎo)致的低氧血癥及一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)，臨床特征在排除原發(fā)心肺疾患后的三聯(lián)征—基礎(chǔ)肝臟病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動(dòng)脈血氧合功能障礙。肺氣體交換障礙導(dǎo)致的動(dòng)脈血液氧合作用異?！?a href="/index.php?title=%E8%82%BA%E6%B3%A1%E6%B0%94&action=edit&redlink=1" class="new" title="肺泡氣（尚未撰寫）" rel="nofollow">肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差上升，低氧血癥，是HPS的重要生理基礎(chǔ)。HPS是終末期肝臟病的嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，臨床上主要表現(xiàn)為呼吸困難和發(fā)紺。
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病因及發(fā)病率
引發(fā)低氧血癥的肝病病因:各種急、慢性肝病均可伴有肺血管異常和動(dòng)脈低氧血癥，最主要的是慢性肝病導(dǎo)致的肝硬化病人，特別是隱源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原發(fā)性膽汁性肝硬化。門靜脈高壓可能是肝肺綜合征的主要發(fā)病因素，并未發(fā)現(xiàn)其與肝硬化嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。研究認(rèn)為HPS的發(fā)生發(fā)展是多種因素作用的結(jié)果，不能單純用門脈高壓或肝功能不全來(lái)解釋。本病的發(fā)病率各家報(bào)道不一，各種慢性肝病發(fā)病率約5%～29% 。而肝硬化發(fā)生率較高。
發(fā)病機(jī)理
HPS所致低氧血癥最主要原因是肺通氣/血流比例失調(diào)。HPS患者動(dòng)脈低氧血癥的確切發(fā)生機(jī)制仍不明確。Krowka等認(rèn)為主要因?yàn)榉蝺?nèi)血管擴(kuò)張和分流的形成，加之缺氧性肺血管收縮受損和高動(dòng)力循環(huán)的存在，而導(dǎo)致動(dòng)脈低氧血癥的發(fā)生。
1 肺內(nèi)分流的產(chǎn)生 HPS時(shí)由于肝臟功能嚴(yán)重受損，腸源性肺血管擴(kuò)張物質(zhì)不能被肝細(xì)胞滅活造成擴(kuò)血管物質(zhì)增多，如胰高血糖素、血管活性腸肽、前列腺素、血管緊張素-2、γ-氨酪酸、5-羥色胺等;或者為肺內(nèi)皮局部對(duì)腸源性擴(kuò)血管物質(zhì)敏感性增加及肝功能障礙時(shí)，非腸源性肺血管擴(kuò)張物質(zhì)增多，如心房利鈉肽、P物質(zhì)、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等。
2 一氧化氮（NO）在HPS發(fā)病機(jī)制中的作用 HPS時(shí)肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張的原因中，一氧化氮（NO）在HPS發(fā)病機(jī)制中的作用成為研究熱點(diǎn)。HPS時(shí)肺內(nèi)NO生成增多，NO在肝硬化的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)中起重要作用。Cremona觀察到HPS患者呼出氣體中NO含量是正常人的3倍，肝移植術(shù)后3月患者呼出氣體中NO含量又恢復(fù)正常。HPS患者使用一氧化氮合酶（NOS）抑制劑亞甲藍(lán)，患者的低氧血癥可能得到迅速糾正。肺內(nèi)NOS有兩種:誘導(dǎo)型（iNOS）和內(nèi)皮型（eNOS），F(xiàn)allon等研究表明HPS肺組織和肺血管多為eNOS活性增強(qiáng)，iNOS活性無(wú)明顯變化，說(shuō)明肺內(nèi)NO生成增多是肺內(nèi)eNOS活性增強(qiáng)結(jié)果。同時(shí)，eNOS活性增強(qiáng)所致低氧血癥、過(guò)度通氣、A-aPO2增加、對(duì)新福林反應(yīng)降低，些改變都可被NOS抑制劑所逆轉(zhuǎn)。HPS時(shí)肺內(nèi)eNOS合成增多的原因，與血漿內(nèi)的內(nèi)皮素-1（ET-1）水平增加，及肺內(nèi)eNOS的合成增多有關(guān)。HPS患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物的蓄積也是eNOS合成增多的原因之一。Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)是eNOS的表達(dá)和活性明顯增強(qiáng)，使NO產(chǎn)生增多，同時(shí)指出eNOS的表達(dá)和活性、循環(huán)血中ET-1水平、肺內(nèi)血管擴(kuò)張和氣體交換三者之間存在相關(guān)性，而iNOS的表達(dá)無(wú)明顯變化。但Nunes等卻發(fā)現(xiàn)iNOS表達(dá)增強(qiáng)，使NO產(chǎn)生增多，而引起血管擴(kuò)張。Liu等研究認(rèn)為ET-1對(duì)肺內(nèi)eNOS和NO的調(diào)節(jié)是通過(guò)一種ET受體依賴機(jī)制發(fā)生的，認(rèn)為在正常情況下，ET-1被血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生后優(yōu)先進(jìn)入血管壁內(nèi)，與血管平滑肌細(xì)胞上的ET受體結(jié)合，產(chǎn)生縮血管作用，僅有少量進(jìn)入管腔內(nèi)，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ET受體結(jié)合而刺激NO的產(chǎn)生，來(lái)拮抗平衡它的縮血管作用;但在HPS時(shí)，ET-1可被肝臟過(guò)量生成，并可能通過(guò)破損的小管緊密連接進(jìn)入血循環(huán)，產(chǎn)生一種內(nèi)分泌性擴(kuò)血管作用，優(yōu)先與肺臟血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ET受體結(jié)合，增加eNOS的表達(dá)和活性，NO產(chǎn)生增多，引起肺內(nèi)血管擴(kuò)張。血漿內(nèi)的ET-1水平和肝臟功能損害的嚴(yán)重程度之間有密切關(guān)系，可反應(yīng)肝硬化的程度。目前的共識(shí)是:肺血管內(nèi)吞噬細(xì)胞的誘導(dǎo)NOS活性表達(dá)升高使肺內(nèi)NO產(chǎn)生過(guò)多，導(dǎo)致HPS發(fā)生。
3 肺通氣/血流比例失調(diào) 其它原因是肺外分流、肺內(nèi)動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺纖維化。通過(guò)肝硬化的門靜脈，血液進(jìn)入食管靜脈至此前縱隔靜脈到達(dá)肺靜脈。將低氧的門靜脈血與已氧合的肺靜脈血相混合而導(dǎo)致動(dòng)脈性低氧血癥，可造成心輸出量增加和外周阻力降低。門靜脈和肺靜脈分流的形成是肝硬化患者氧合能力下降的重要原因。
4 間質(zhì)性纖維化 肝-肺同受肝炎病毒損傷所致的與免疫反應(yīng)有關(guān)間質(zhì)性肺纖維性肺泡炎臨床表現(xiàn)為:肝炎后肝硬化致肺受損;肺-動(dòng)脈瘺;肺動(dòng)脈高壓;肺纖維化;肺間質(zhì)水腫;間質(zhì)性肺炎;盤狀肺不張。
臨床表現(xiàn)
本病由原發(fā)性肝病引起的肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動(dòng)脈氧合不足所構(gòu)成的三聯(lián)征，臨床以原發(fā)肝病及肺部病變?yōu)樘攸c(diǎn)， HPS具有特征性表現(xiàn)是直立位型呼吸困難、低氧血癥、紫紺。
1 原發(fā)肝病臨床表現(xiàn) 各種肝病均可發(fā)生肝肺綜合征，以慢性肝病常見(jiàn)，多數(shù)病人以各種肝病的表現(xiàn)就診，尚缺乏呼吸系統(tǒng)癥狀。其肝病表現(xiàn)由于肝細(xì)胞功能損害程度及并發(fā)癥不同有很大差別，最常見(jiàn)的有肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能異常等。HPS與肝病病因及程度無(wú)關(guān)，部分肝病穩(wěn)定的患者也可出現(xiàn)肺功能進(jìn)行性減退表現(xiàn)，有資料顯示，HPS與食管靜脈曲張、蜘蛛痣相關(guān)聯(lián)。肺血管擴(kuò)張（肺蜘蛛痣）常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中發(fā)現(xiàn)，易發(fā)生低氧血癥，皮下蜘蛛痣被認(rèn)為是有肝外侵犯的標(biāo)志。
2 肺功能障礙的臨床表現(xiàn) 由于患者無(wú)原發(fā)性心肺疾病，多數(shù)在肝病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)紺、呼吸困難、杵狀指（趾）、直立性缺氧、仰臥呼吸等。進(jìn)行性呼吸困難是肝肺綜合征最常見(jiàn)的肺部癥狀，發(fā)紺是唯一可靠的臨床體征，仰臥呼吸、直立性缺氧是本癥最具特征性表現(xiàn)。肺部檢查一般無(wú)明顯陽(yáng)性體征。如肝病患者同時(shí)合并其他肺部疾患（如慢支、肺氣腫及肺炎、胸腔積液等）可與肝肺綜合征同時(shí)并存，則可出現(xiàn)明顯的呼吸道癥狀，應(yīng)注意鑒別。
輔助檢查
1 肺功能測(cè)定 可測(cè)定肺活量、最大通氣量、功能殘氣量、肺總量、呼吸儲(chǔ)備容積、R/T、一秒鐘用力呼氣容積量、肺一氧化碳彌散量等。在無(wú)明顯胸、腹水的肝肺綜合征患者雖然肺容量及呼氣量可基本正常，但仍有較明顯的彌散量改變，即使校正血紅蛋白后仍明顯異常。
2 動(dòng)脈肺泡氧分壓下降，小于70mmHg;SaO 2 下降，小于90% 。直立位和仰臥位時(shí)PaO 2 下降，大于10mmHg;A-aPO 2 梯度上升15～20mmHg。呼吸室內(nèi)空氣和100%氧氣時(shí)PaO 2 測(cè)定也有重要價(jià)值。A-aPO 2 較PaO 2 更靈敏，可作為HPS的主要診斷依據(jù)。
3 對(duì)比增強(qiáng)超聲波心動(dòng)掃描 經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖可以鑒別病變部位，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖比經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖敏感性更高，且與氣體交換障礙有相關(guān)性。
4 HPS肺血管造影兩型 Ⅰ型—彌漫性前毛細(xì)血管擴(kuò)張:彌漫分布的蜘蛛樣影像，彌漫分布的海綿狀或污漬樣影像，吸100%氧氣可以使PaO 2 升高。Ⅱ型—斷續(xù)的局部動(dòng)脈畸形或交通支:孤立的蚯蚓狀或團(tuán)狀影像，吸100%氧氣對(duì)PaO2 無(wú)影響。
5 CT表現(xiàn) HPS患者胸部CT可顯示肺遠(yuǎn)端血管擴(kuò)張，有大量異常的末梢分支，可提示HPS的存在，但無(wú)特異性。胸部CT排除低氧血癥的其他原因:肺氣腫、肺纖維化等。薄層CT掃描顯示HPS的肺段動(dòng)脈直徑與鄰近支氣管直徑的比率明顯大于無(wú)低氧血癥的肝硬化患者。
6 胸部X線在HPS時(shí)表現(xiàn)無(wú)特異性 立位時(shí)X線胸片可見(jiàn)到在兩肺基底部顯示間質(zhì)性浸潤(rùn)，為血管擴(kuò)張的陰影，平臥時(shí)消失，尚需與肺間質(zhì)纖維化相鑒別。
診斷
1 診斷條件 符合下列條件的可以診斷為HPS:（1）急、慢性肝臟疾病，肝功能障礙不一定很明顯;（2）沒(méi)有原發(fā)性心肺疾病，X線胸片正?；蛴虚g質(zhì)結(jié)節(jié)狀陰影;（3）肺氣體交換異常，有或無(wú)低氧血癥，A-aPO 2 梯度大于15mmHg（2.0kPa）;（4）對(duì)比增強(qiáng)超聲波心動(dòng)掃描或（和）肺灌注掃描、肺血管造影存在肺血管擴(kuò)張和（或）肺內(nèi)血管短路;（5）直立位缺氧、氣短、發(fā)紺，肺骨關(guān)節(jié)病。
2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化基礎(chǔ)上+微發(fā)泡試驗(yàn)陽(yáng)性+直立位低氧血癥（PaO 2 <70mmHg），即可診斷為HPS。如肝硬化基礎(chǔ)上+微發(fā)泡試驗(yàn)陽(yáng)性+無(wú)直立位低氧血癥，說(shuō)明有肺毛細(xì)血管擴(kuò)張，尚未達(dá)到HPS。
治療措施
1 一般治療，包括治療原發(fā)病，改善肝臟功能或延緩肝硬化的進(jìn)程，減低門靜脈壓力，有可能減少肺內(nèi)右向左分流。
2 吸氧及高壓氧艙，適用于輕型、早期HPS患者，可以增加肺泡內(nèi)氧濃度和壓力，有助于氧彌散。
3 栓塞治療適用于孤立的肺動(dòng)靜脈交通支的栓塞，即肺血管造影Ⅱ型的HPS患者。
4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）可改善HPS患者的氧合作用，PaO2 和肺泡動(dòng)脈氧分壓差均可明顯改善，患者呼吸困難的癥狀好轉(zhuǎn)。對(duì)等待原位肝臟移植的HPS患者，TIPS可降低圍手術(shù)期病死率，提高手術(shù)安全性。
5 原位肝移植是HPS的根本性治療方法?？赡孓D(zhuǎn)肺血管擴(kuò)張。HPS合并的進(jìn)行性低氧血癥可作為肝移植的適應(yīng)證。Kaspar等最近報(bào)道原位肝臟移植后患者的氧分壓、氧飽和度及肺血管阻力均明顯改善。
6 HPS的藥物治療進(jìn)展緩慢，療效不滿意。奧曲肽為強(qiáng)效的血管擴(kuò)張神經(jīng)肽抑制物，被認(rèn)為可通過(guò)阻斷神經(jīng)肽、血管活性肽、抑制胰高血糖素等環(huán)節(jié)，減少HPS患者的肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流。烯丙哌三嗪能改善慢性阻塞性肺病的通氣/血流比例，能使缺氧肺血管收縮，從而改善肺通氣/血流比例。亞甲藍(lán)臨床應(yīng)用可以增加肺血管阻力和體循環(huán)血管阻力，改善HPS患者的低氧血癥和高動(dòng)力循環(huán)。目前藥物治療均未得到公認(rèn)。
預(yù)后
肝硬化患者出現(xiàn)HPS預(yù)后較差。因?yàn)镠PS常使肝臟功能進(jìn)行性惡化。從出現(xiàn)呼吸困難到確診HPS的時(shí)間為（4.8±2.5）年，一旦出現(xiàn)呼吸困難，2.5年的病死率為41% 。現(xiàn)今尚缺乏有效的藥物來(lái)控制HPS的發(fā)展，但隨著人類對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)深入，尤其是肺內(nèi)血管擴(kuò)張機(jī)制的闡明可以指導(dǎo)臨床藥物治療方向和新型藥物的開發(fā)（如特異性的NOS抑制劑），為HPS的治療提供新途徑。
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