肢端肥大癥
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肢端肥大癥(acromegaly)是腦下垂體因增生或腫瘤而引起生長激素分泌過多引起的皮膚及
骨骼異常增生性疾病。肢端肥大癥是由于是生長激素(GH)分泌過多，在骨骺閉合之后導(dǎo)致的疾病。臨床呈慢性進(jìn)展，主要表現(xiàn)為軟弱乏力，通常是由于GH分泌性垂體細(xì)胞腺瘤所致。如果GH的過度生成發(fā)生在青春期之前，會導(dǎo)致巨人癥，若發(fā)生在青春期之后，則疾病表現(xiàn)得較為隱匿。易見的疾病特征性表現(xiàn)為漸進(jìn)性的骨骼生長，手足增大，皮膚增厚，顏面粗糙。而如心臟肥大、高血壓、惡性睡眠呼吸暫停等這些威脅病人生命的情況則相對不易觀察到。
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病因及診斷
生長激素分泌過多的原因救命眼科主要有垂體性和垂體以外的結(jié)果原因：
垂體性：如發(fā)生在垂體部位的致密顆粒型或稀疏顆粒型GH細(xì)胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細(xì)胞眼瘤促催乳生長激素細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、多激素分泌細(xì)胞腺瘤偶，可為多內(nèi)分泌腺瘤病型的組成部分。
垂體外性：異位GH分泌瘤（如胰腺癌肺瘤），GHRH分泌瘤（下丘腦錯構(gòu)瘤胰、島細(xì)胞瘤、支氣管和腸道類癌等）。絕大多數(shù)由垂體瘤分泌過多GH所致，統(tǒng)稱為生長激素分泌瘤?！ ?/p>
診斷要點(diǎn)
1. 未成年者發(fā)病引起巨人癥。
2. 成年者發(fā)病表現(xiàn)為皮膚彌漫性肥大增厚。面部皮膚紋理增粗，皺紋加深，鼻唇溝增寬，舌、口唇變厚。
3. 指、趾尖逐漸增大，最后形成鼓錘狀。
4. 小汗腺及皮脂腺功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為多汗、多脂，毛發(fā)增粗。
5. 可出現(xiàn)其他內(nèi)分泌障礙，如色素增加，婦女多毛，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，糖尿病等。
6. X－線檢查示垂體增大，生化檢查發(fā)現(xiàn)生長激素增高。
治療要點(diǎn)：
垂體腫瘤較小時，可放射治療。腫瘤較大時需手術(shù)治療。
巨人癥和肢端肥大的表現(xiàn)：
1、巨人癥：生長發(fā)育過度，身高多在2m左右，生長過速可持續(xù)到20歲以上。食欲強(qiáng)，肌肉發(fā)達(dá)，性欲旺，在衰退期，精神不振，乏力，背佝僂，陽痿，遲鈍。
2、肢端肥大癥：起病緩慢，頭痛，視力減退，視野缺損，特殊面容：下頜增大，眉弓及顴骨突出，唇厚，鼻大，舌大，面貌粗陋，臉皮變粗厚；手足肢端肥大。
（一）巨人癥 單純的巨人癥較少見，成年后半數(shù)以上繼發(fā)肢端肥大癥，臨床表現(xiàn)可分兩期：
1．早期（形成期） 發(fā)病多在青少年期，可早至初生幼嬰，本病特征為過度的生長發(fā)育，全身成比例地變得異常高大魁梧，遠(yuǎn)超過同年齡的身高與體重。軀干、內(nèi)臟生長過速，發(fā)展至10歲左右已有成人高大，且可繼續(xù)生長達(dá)30歲左右，身高可達(dá)210余cm，肌肉發(fā)達(dá)、臂力過人，性器官發(fā)育較早，性欲強(qiáng)烈，此期基礎(chǔ)代謝率較高，血糖偏高，糖耐量減低，少數(shù)患者有垂體性糖尿病。
2．晚期（衰退期） 當(dāng)患者生長至最高峰后，逐漸開始衰退，表現(xiàn)精神不振，四肢無力，肌肉松弛，背部漸成佝僂，毛發(fā)漸漸脫落，性欲減退，外生殖器萎縮；患者常不生育，智力遲鈍，體溫下降，代謝率減低，心率緩慢，血糖降低，耐量增加。衰退期約歷時4～5年左右，病者一般早年夭折，平均壽限約20余歲。由于抵抗力降低，易死于繼發(fā)感染。
（二）肢端肥大癥起病大多數(shù)緩慢，病程長，癥狀亦分兩期：
1．形成期一般始自20～30歲，最早表現(xiàn)大多為手足厚大，面貌粗陋，頭痛疲乏，糖尿病癥群，腰背酸痛等癥狀，患者常訴鞋帽手套變小，必須時常更換。當(dāng)癥狀發(fā)展明顯時，有典型面貌。由于頭臉部軟組織增生，頭皮及臉皮增粗增厚，額部多皺折，嘴唇增厚，耳鼻長大、舌大而厚、言語常模糊，音調(diào)較低沉。加以頭部骨骼變化，有臉部增長，下頜增大，眼眶上嵴、前額骨、顴骨及顴骨弓均增大、突出，牙齒稀疏，有時下門齒處于上門齒前，容貌趨丑陋，如有患者前后照相作對比，變化常明顯。四肢長骨，雖不能增長，但見加粗，手指足趾粗而短，手背足背厚而寬。
脊柱骨增寬，且因骨質(zhì)疏松發(fā)生楔形而引起背部佝僂后凸，腰部前凸的畸形，患者易感背痛。皮膚粗糙增厚，多色素沉著，多皮脂溢出，多汗，毛發(fā)增多，現(xiàn)男性分布。男性性欲旺盛，睪丸脹大；女性患者經(jīng)少、經(jīng)閉、乳房較發(fā)達(dá)，泌乳期可延長至停止哺乳后數(shù)年之久。有時婦女患者雖無妊娠亦現(xiàn)持續(xù)性自發(fā)泌乳，甚至見于男性患者。
神經(jīng)肌肉系統(tǒng)方面有不能安靜、易怒、暴躁、頭痛、失眠、神經(jīng)緊張、肌肉酸痛等表現(xiàn)。頭痛以前額部及雙側(cè)顳部為主。糖尿病癥群為本癥中重要表現(xiàn)，稱為垂體性糖尿病，144例中有糖尿病者24％，其中少數(shù)病例對胰島素有抗藥性。
體檢除上述表現(xiàn)外還可見心臟增大，血壓增高，動脈硬化，肝臟增大，甲狀腺呈彌漫性或結(jié)節(jié)性增大，基礎(chǔ)代謝率可增高達(dá)十20％～+40％，血清蛋白結(jié)合碘大多數(shù)在正常范圍內(nèi)，甲狀腺吸碘率也正常，故甲狀腺功能大多數(shù)屬正常，基礎(chǔ)代謝率增高可能與生長激素分泌旺盛促進(jìn)代謝有關(guān)。血膽固醇、游離脂肪酸常較高，血磷一般于活動期偏高，大多在4．5～5．5mg/dl之間，可能是生長激素加強(qiáng)腎小管對磷的重吸收所致，血鈣與堿性磷酸酶常屬正常。X線檢查示顱骨蝶鞍擴(kuò)大及指端叢毛狀等病變，磁共振可顯示垂體瘤的生長情況（圖15-12，13）。病程較長，大多遷延十余年或二、三十年久。
2．衰退期當(dāng)病理發(fā)展至衰退期時患者現(xiàn)精神萎靡，易感疲乏，早期多健忘，終于多精神變態(tài)。皮膚、毛發(fā)、肌肉均發(fā)生衰變。腺瘤增大可產(chǎn)生腺垂體本身及四周組織受壓癥群。
一般病例晚期因周圍靶腺功能減退，代謝紊亂，抵抗力低，大多死于繼發(fā)感染以及糖尿病并發(fā)癥、心力衰竭及顱內(nèi)腫瘤之發(fā)展?！ ?/p>
肢端肥大癥的病史癥狀及體征：
起病緩慢，早期可無癥狀，而后逐漸出現(xiàn)面增長變闊，眉及雙顴隆突，巨鼻大耳，唇舌肥厚，下頜漸突
出，牙齒稀疏，鼻翼與喉頭增大，語言鈍濁，容貌趨丑陋。指趾粗短、掌跖肥厚，全身皮膚粗厚、多汗、多脂。少數(shù)甲狀腺腫大，基礎(chǔ)代謝率增高，甲狀腺功能大多正常，少數(shù)亢進(jìn)。內(nèi)臟普遍肥大，胸廓增大。男子性欲亢進(jìn)，女子多數(shù)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不育。半數(shù)伴糖耐量損害，多飲多尿，伴高催乳素血癥者可乳溢。晚期出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀，可有頭痛、視野缺損和高血壓，也可出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，性腺萎縮和性功能減退癥，骨質(zhì)疏松，脊柱活動受限等。垂體性巨人癥表現(xiàn)為兒童期過度生長，身材高大，四肢生長尤速。食欲亢進(jìn)，臂力過人。晚期（衰退期）體力日漸衰弱?！ ?/p>
二．輔助檢查：
（一）GH測定：基礎(chǔ)值>15ug/L，活動期高達(dá)100ug/L以上（正常＜5ug/L）。
（二）生長介素明顯升高（正常值75～200ug/L）。
（三）血糖增高糖耐量減低，葡萄糖抑制試驗：口服葡萄糖100g，服糖前及服糖后1/2、1、2、3、及4h分別抽血測GH。正常服糖后GH1h降至1ug/L以下2h降至5ug/L以下，4h后回升至5ug/L以上。本病GH呈自主性分泌不受抑制。
(四）鈣、磷測定：少數(shù)血清鈣、磷增高，尿鈣增高，尿磷降低。如持續(xù)或明顯高血鈣可能合并甲旁亢等其他多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病。
（五）X線檢查：頭顱增大，顱骨板增厚；多數(shù)蝶鞍擴(kuò)大、前后床突破壞；鼻竇增大，枕骨粗隆明顯突出；四肢長骨末端骨質(zhì)增生，指骨頂部呈叢毛狀增生。CT掃描有助于發(fā)現(xiàn)微腺瘤患者。
三．鑒別診斷：應(yīng)與皮膚骨膜肥厚癥、空泡蝶鞍等鑒別。
三. 臨床表現(xiàn):
起病家長一般緩慢，使多錢診斷延誤15~20年，臨床表現(xiàn)決定于垂體瘤本身大小、發(fā)展速度、技術(shù)生長激素分泌情況電話以及對正常再世垂體組織壓迫的影響。惡劣股端肥大癥既有生長激素分泌過多，又可有促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，使功能亢進(jìn)與功能減退相混雜。患者會診可有軟弱、乏力、缺乏活力。北京患者可伴有催乳素分泌過多而表現(xiàn)細(xì)心月經(jīng)紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽援。腕部軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經(jīng)根而有劇烈疼痛。內(nèi)臟亦可增大，尤其心臟、腎增大明顯。甲狀腺也可增大。皮垂與結(jié)腸息肉增多，足跟墊（heelpad）可增厚，肌軟弱無力，甚至表現(xiàn)肌痛。
肢端肥大癥患者成功預(yù)后較差，拼命病殘和死亡率較高，顯然與并發(fā)癥增多有關(guān)，平均壽命減少10年?；颊呖捎猩L激素分泌過多而表現(xiàn)膜島素抵抗，糖耐量減低乃至糖尿病，膜島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶活性降低。肺部疾病發(fā)生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難；可有睡眠呼吸停頓綜合征，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關(guān)，故而增加對待患者死亡率。
心血管疾病有病主要表現(xiàn)為心肌肥大、間質(zhì)纖維化、心臟生活擴(kuò)大、左心室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。高血壓與鈉潴留、細(xì)胞外容量增加、腎素-血管緊張骨科素-醛固酮系統(tǒng)活性降低、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加有關(guān)心。血管病變與GH升高和漫長病程有關(guān)系醫(yī)托。
股端肥大癥患者花消可有(OH)D建議水平增高，而有腸道鈣吸收增加和高尿鈣尿、結(jié)石增加。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關(guān)。此外，骨轉(zhuǎn)換增加，有助于骨質(zhì)疏松的發(fā)生。結(jié)腸息肉發(fā)生率高且結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率增高，與皮垂增多相關(guān)?！ ?/p>
治療
治療方法
治療生長激素瘤，一是解決豐富占位性病變所引起的體征和仁術(shù)癥狀如頭痛視力改變，二是將生長激素分泌轉(zhuǎn)為正常，盡可能星期保存腺垂體功能，具體指標(biāo)是血清IGF-降為醫(yī)術(shù)正常，葡萄糖負(fù)荷后血GH可轉(zhuǎn)為開的正常（<μg/L甚至<μg/L）治療搭理主要意思措施有三種：手術(shù)治療、放射療法、藥物治療。
治療原則
1.手術(shù)2.放療3.藥物療效評價： 1.治愈：（1）癥狀消失，視力、視野穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，骨及軟組織增長停止；（2）因GH升高所致葡萄糖耐量減低恢復(fù)正常；（3）血清GH水平正常，TRH、L-DOPA試驗正常。2.好轉(zhuǎn)：（1）癥狀好轉(zhuǎn)，視力、視野穩(wěn)定，骨及軟組織增長變緩；（2）因GH升高所致葡萄糖耐量減低有所改善。（3）血清GH水平接近正常，TRH、L-DOPA試驗可陽性。3.未愈：癥狀體征無改善，血清GH水平高。治療1、溴隱亭：從極小劑量1．25mg開始，每日1次，3日后可隔3～7日增加1．25～2．5mg，逐漸增至所需量．一般每日mg以上，分～3次口服。有效劑量可達(dá)每日mg。2、安宮黃體酮：每日mg，口服或肌注。3、雌二醇、甲地孕酮、氯丙嗪也有一定作用。4、能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)者可行深度X線外照射或重粒子轟擊，也可鞍內(nèi)植稿位素198Au、90Y等。5、有蝶鞍區(qū)壓迫癥狀者可考慮經(jīng)額或經(jīng)蝶手術(shù)?！ ?/p>
治療要點(diǎn)
在十九世紀(jì)六十年代末，Krulich等發(fā)現(xiàn)了一種大鼠下丘腦提取物，這種物質(zhì)能抑制大鼠體內(nèi)的下丘腦釋放生長素。26由于其能夠抑制生長素的釋放，故這種新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)被命名為“生長抑素”。27，28生長抑素最初在下丘腦細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，然而后來人們在機(jī)體的許多其它細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了這一物質(zhì)的存在，如胰腺細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)等。
根據(jù)其在體內(nèi)的分布情況，生長抑素可作為一種內(nèi)分泌物質(zhì)、旁分泌物質(zhì)或神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)而發(fā)揮作用。生長抑素的不同的生理學(xué)效應(yīng)在根本上是其抑制作用。例如，在從下丘腦分泌到垂體門脈系統(tǒng)的過程中，生長抑制GH和TSH（促甲狀腺激素）的釋放。胃腸道分泌的生長抑素可抑制胃泌素、血管活性腸肽、胃動素等一系列胃腸激素的分泌，抑制胃酸、胃蛋白酶、水和電解質(zhì)的分泌，降低胃腸血流和蠕動，此外，生長抑素還可抑制胰腺“D細(xì)胞”等特殊細(xì)胞釋放胰島素和胰高血糖素。
生長抑素能夠改變多種生理過程，這一特點(diǎn)表明它能夠用于疾病的防治。特別是設(shè)想通過生長抑素可以抑制GH的分泌而有效地治療肢端肥大癥，但由于生長抑素半衰期短，僅有2-3分鐘，且生物利用度低，28，30故其臨床應(yīng)用受到很大限制。另外，生長抑素還有反跳作用，即停藥后機(jī)體將分泌更多的被抑制的激素，這也使得其臨床應(yīng)用受到了限制，31因此，人們開始研究一種不受上述限制而又具有生長抑素治療作用的藥物，研究的成果就是善寧?（奧曲肽）?！ ?/p>
疾病治療
肢端肥大癥的治療方法應(yīng)根據(jù)患者的病情輕重及性質(zhì)而定，目前采用較多的為60Co放射療法以及γ刀治療?！ ?/p>
手術(shù)治療
通過經(jīng)顱手術(shù)法或經(jīng)蝶竇顯微手術(shù)法切除垂體瘤勱，以制止腺瘤分泌GH及PRL，減輕壓迫及浸蝕。療效較好健康搜索，視野恢復(fù)，視力恢復(fù)及內(nèi)分泌癥狀改善等約占50%以上。不能耐受開顱手術(shù)的患者，適用于周身情況較差勱，術(shù)后病人恢復(fù)較快健康搜索目前經(jīng)蝶骨手術(shù)切除垂體瘤方法應(yīng)用較多。
放射療法
有內(nèi)照射及外照射方法。國內(nèi)通常采用外照射方法，包括深部X線放射治療及重粒子放射治療等勱。內(nèi)照射方法是通過手術(shù)。將放射物質(zhì)源(一般有198Au及90Y等)植入蝶鞍內(nèi)，直接對垂體瘤放射治療，減少周圍組織損傷，近年來γ刀治療發(fā)展迅速，對有適應(yīng)證者勱不失為一種理想的選擇，療效多較確切，
藥物治療
常用的藥物包括：①多巴胺能激動藥勱：如溴隱亭，培高利特(硫丙麥角林)(pergolide mesilate)、利舒脲(麥角乙胺)和卡麥角林(cabergoline)等健康搜索。這類藥物對多數(shù)患者僅能使癥狀得到健康搜索一定改善，療效較差勱。用藥后血生長激素水平下降至5μg/L者，約占20%，垂體瘤縮小者僅占10%～15%。②生長抑素及其類似物：如奧曲肽(善得定)100μ，肌注健康搜索，2～3次/d；蘭瑞肽(索馬杜林)30mg勱，每2周肌注1次；生長抑素(施他寧)150μg勱，q12h肌注(但不宜長期應(yīng)用)，。長期用藥價格昂貴并可引起膽囊炎、膽石癥健康搜索水平調(diào)節(jié)藥物劑量的治療過程中應(yīng)根據(jù)血清生長激素，③對癥治療：對肢端肥大勱的風(fēng)濕癥可給予非甾體抗炎藥對癥治療健康搜索，
近20年來采用溴隱亭(bromocriptine)及賽庚啶(cyproheptadine)治療肢端肥大癥及溢乳癥取得一定療效，癥狀緩解，可使GH及PRL分泌減少，目前臨床上還采用生長抑素激動藥SmS201～995即奧曲肽(sandostatin)治療肢端肥大癥并取得較好療效?！ ?/p>
骨礦代謝紊亂治療
對有較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松與骨痛患者應(yīng)給予鈣劑及維生素D制劑，或降鈣素治療，以減輕骨痛癥狀。一般僅有血磷升高或尿鈣增加的礦物代謝紊亂，而骨病明顯健康搜索的患者勱，主要仍健康搜索是以治療原發(fā)病為主，用其他治療不可。
參考
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