小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)
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常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomal recessive cerebellar ataxias) 這類疾病中，較重要的有Friedreich共濟(jì)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等，本處重點(diǎn)討論前者。
Friedreich共濟(jì)失調(diào)(Friedreichs ataxia，F(xiàn)A)是常染色體隱性遺傳病，臨床特點(diǎn)是兒童起病，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、心肌病、下肢深感覺(jué)喪失、腱反射消失，以及錐體束征，常伴骨骼畸形?，F(xiàn)已知本病累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。隨著致病基因被克隆以及發(fā)現(xiàn)基因有GAA三核苷酸重復(fù)擴(kuò)展，對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制有了新的了解。
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小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的病因
(一)發(fā)病原因
本病是常染色體隱性遺傳，少數(shù)為散發(fā)。致病基因(FRDA)定位于9q13。FRDA的突變形式，少數(shù)為點(diǎn)突變，而98%表現(xiàn)為GAA三核苷酸重復(fù)擴(kuò)展。正常人GAA擴(kuò)展的數(shù)目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴(kuò)展數(shù)目可達(dá)200～900，與正常人的重復(fù)數(shù)目無(wú)重疊。GAA重復(fù)次數(shù)與起病年齡呈負(fù)相關(guān)。起病3～20歲者，重復(fù)數(shù)為800～900;30歲左右起病者，重復(fù)數(shù)為201～734。伴發(fā)糖尿病或肥厚性心肌病者，重復(fù)次數(shù)較多。近來(lái)也報(bào)道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無(wú)GAA擴(kuò)展;而有些GAA擴(kuò)展但無(wú)FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。
(二)發(fā)病機(jī)制
基因突變導(dǎo)致基因產(chǎn)物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達(dá)最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達(dá)中等。在基因突變時(shí)，基因表達(dá)水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現(xiàn)。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認(rèn)為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認(rèn)為frataxin對(duì)線粒體鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)有調(diào)節(jié)功能，認(rèn)為本病的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)鐵的分布異常有關(guān)，線粒體內(nèi)有鐵沉積，從而誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。也有人認(rèn)為本病的發(fā)生與肌醇磷脂代謝異常有關(guān)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳導(dǎo)。
本病的病變廣泛。最突出的病理見(jiàn)于脊髓。脊髓后柱、脊髓小腦束、錐體束、后根均可見(jiàn)髓鞘脫失和軸突變性。脊髓腰骶部受累最重。小腦皮質(zhì)有變性。齒狀核、下橄欖核、前庭核、腦橋核也有不同程度變性。有報(bào)道大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)有輕微神經(jīng)元改變。心肌病是本病的特征之一，常是進(jìn)行性的心肌肥厚、慢性間質(zhì)性纖維變性和炎性浸潤(rùn)。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的癥狀
1.典型病例 起病年齡2～16歲，平均11歲。絕大多數(shù)在20歲以前起病。首發(fā)癥狀為軀干和下肢共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，跑步困難，Romberg征陽(yáng)性(兩下肢并攏不能站穩(wěn))。以后累及上肢，表現(xiàn)為震顫、指鼻試驗(yàn)陽(yáng)性，輪替運(yùn)動(dòng)不良等。少數(shù)病例以脊柱側(cè)彎、肢體笨拙或心臟病為首發(fā)癥狀。早期不一定有構(gòu)音障礙、錐體束征或深感覺(jué)減低或消失，數(shù)年后這些癥狀都相繼出現(xiàn)。跟腱和膝腱反射消失，多數(shù)病人上肢腱反射也消失或減弱。雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性但肌張力不高。下肢振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)減弱或消失，觸覺(jué)減退。痛、溫覺(jué)正常。2/3以上病人有脊柱側(cè)彎，嚴(yán)重者影響心肺功能。常見(jiàn)弓形足或內(nèi)翻足見(jiàn)圖1。晚期可見(jiàn)肢體遠(yuǎn)端肌肉萎縮和無(wú)力，下肢較上肢明顯。晚期還可見(jiàn)視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、眼球震顫。少數(shù)病人有感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、眩暈。病晚期智力發(fā)育遲緩，心理過(guò)程減慢和情緒不穩(wěn)等均不少見(jiàn)。
心肌病常為進(jìn)行性。心律不齊、心力衰竭可在共濟(jì)失調(diào)癥狀以后出現(xiàn)，也可在以前出現(xiàn)。心電圖異常在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)以前即可測(cè)知，可見(jiàn)T波倒置，ST段下降，QRS波幅低或心律失常。心臟擴(kuò)大，有雜音，超聲心動(dòng)圖顯示肥厚性心肌病，晚期有心力衰竭。此外，糖尿病或糖耐量曲線異常約見(jiàn)于10%～20%的病人，一般在30～40歲時(shí)明顯。
體感誘發(fā)電位不論病期或病情輕重，均為異常。肌電圖可見(jiàn)肌束震顫。MRI可見(jiàn)脊髓萎縮，上頸段明顯。PET在尚能行走的病人可見(jiàn)腦局部葡萄糖代謝率比正常為高，而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低。
2.不典型的Friedreich共濟(jì)失調(diào) ?？梢?jiàn)到，可能是由于不同的等位基因，也可能是其他疾病，確診常需靠基因分析。
(1)遲發(fā)型Friedreich：30歲左右起病，進(jìn)展較慢，癥狀較輕。
(2)腱反射保留的FA：15歲以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。
(3)伴有維生素E缺乏的FA：有典型FA的臨床癥狀，維生素E缺乏。
(6)共濟(jì)失調(diào)伴眼球運(yùn)動(dòng)失用癥：常染色體隱性遺傳，進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)，腱反射消失，周圍神經(jīng)病，眼球運(yùn)動(dòng)失用癥，脊柱側(cè)彎，內(nèi)翻足。1～15歲起病，壽命較長(zhǎng)。
根據(jù)臨床癥狀和家族史，可以做出初步診斷，但由于本病的表型差別很大，最準(zhǔn)確的診斷要靠DNA檢測(cè)。在DNA分析之前，可參考Harding(1981)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以做出可能的診斷：
1.兒童起病。
2.隱性遺傳。
3.進(jìn)行性軀干和下肢共濟(jì)失調(diào)。
4.下肢腱反射消失。
5.逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙、錐體束征、深感覺(jué)障礙、肢體無(wú)力。
6.心肌病。
7.10%伴發(fā)糖尿病，或糖耐量異常。
8.約2/3有脊柱側(cè)彎、弓形足。
9.少數(shù)出現(xiàn)遠(yuǎn)端肌萎縮、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、眼震。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的檢查化驗(yàn)
1.腦脊液檢查 病兒腦脊液檢查正常，偶有蛋白輕度增高和細(xì)胞數(shù)輕度增多。
3.肌肉活檢 可見(jiàn)直徑大的神經(jīng)纖維脫髓鞘及軸索斷裂，以及非特異性的神經(jīng)性肌萎縮。
4.DNA檢測(cè) 由于98%的FRDA基因可測(cè)得GAA重復(fù)擴(kuò)展，故可采用長(zhǎng)PCR技術(shù)檢測(cè)GAA反復(fù)數(shù)目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產(chǎn)前診斷。如果只在一個(gè)等位基因上有GAA重復(fù)擴(kuò)展(雜合子)，則需進(jìn)一步檢查另一等位基因有無(wú)點(diǎn)突變。
1.心電圖檢查 可見(jiàn)Q-T間期延長(zhǎng)或T波倒置，心律不齊。
2.肌電圖檢查 顯示感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度在下肢消失，在上肢減慢。肌電圖可見(jiàn)失神經(jīng)性異常。
3.CT、MRI檢查 頭顱CT檢查正?；蜉p度異常。MRI可見(jiàn)脊髓變細(xì)、萎縮，小腦和腦干萎縮。
4.誘發(fā)電位檢查 誘發(fā)電位有異常,視覺(jué)誘發(fā)電位可有潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，提示有軸突變性，但臨床可無(wú)視覺(jué)癥狀。聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位自乳突電極記錄可能降低或消失，認(rèn)為與螺旋神經(jīng)節(jié)變性有關(guān)，臨床上不一定有聽(tīng)覺(jué)癥狀。體感誘發(fā)電位均為異常。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷
本病需與小兒時(shí)期起病的其他遺傳性慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)作鑒別。
1.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 有毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷、無(wú)骨畸形、無(wú)感覺(jué)障礙。
2.無(wú)β-脂蛋白血癥 有棘紅細(xì)胞增多、脂肪瀉、血脂減低。
3.Refsum病 有夜盲、視網(wǎng)膜色素變性、魚(yú)鱗癬、血清植烷酸增高。
4.遺傳性痙攣性截癱 膝腱反射亢進(jìn)，可伴視神經(jīng)萎縮、智力低下。
5.Marinesco-Sjorgren綜合征 有先天性白內(nèi)障、智力低下。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的并發(fā)癥
可發(fā)生脊柱側(cè)彎、弓形足或內(nèi)翻足，肢體遠(yuǎn)端肌肉萎縮和無(wú)力，肢體笨拙，構(gòu)音障礙，錐體束征或深感覺(jué)減低或消失，視神經(jīng)萎縮，白內(nèi)障，智力發(fā)育遲緩，心理過(guò)程減慢和情緒不穩(wěn)等?？砂l(fā)生心律不齊、心力衰竭，發(fā)生糖尿病等。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的預(yù)防和治療方法
(一)治療
本病無(wú)特殊治療。可對(duì)癥處理。手術(shù)治療脊柱側(cè)彎應(yīng)慎重，如果側(cè)彎超過(guò)40°仍能行走的病兒，可考慮手術(shù)，術(shù)前應(yīng)監(jiān)測(cè)心肺功能。心肌病嚴(yán)重者治療心力衰減。有糖尿病者可試用胰島素，但多無(wú)效。病之早期應(yīng)盡量做平衡訓(xùn)練和鍛煉肌力，做理療?，F(xiàn)有作者提出試用抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑等藥物，尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。
(二)預(yù)后
病情進(jìn)展緩慢，在起病6～27年以后不能獨(dú)立行走。起病越早，不能行走也越早。心肌病和糖尿病是預(yù)后不良的指征，是大多數(shù)病人的死亡原因。
小兒常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)的護(hù)理
治療相當(dāng)困難，開(kāi)展產(chǎn)前診斷是減少發(fā)病的關(guān)鍵?？刹捎瞄L(zhǎng)PCR技術(shù)檢測(cè)GAA反復(fù)數(shù)目即可做出基因診斷、攜帶者診斷和產(chǎn)前診斷。必要時(shí)應(yīng)終止妊娠。
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