營(yíng)養(yǎng)學(xué)/維生素K

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臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)

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5.5.1　結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

維生素K（VK）有三種形式。在植物中者為葉綠醌（Phylloquinone,VK₁），在動(dòng)物中分離出維生素K₂(Menaquinone,VK₂)，其側(cè)鏈上的異戊二烯鏈的數(shù)目不等，許多細(xì)菌產(chǎn)物屬于這一類型，又可簡(jiǎn)稱為MK_n，n代表異戊二烯鏈的數(shù)目。M₄_，5，7與維生素K₁生物活性相等。MK₁只有維生素K₁的1%活性，MK₁₀也只有30～49%的活性。維生素K₃（Menadione）是人式合成產(chǎn)物，在哺乳類及鳥類體內(nèi)可變成MK₄。維生素K₁,維生素K₂，維生素K₃的結(jié)構(gòu)如圖5-9。維生素K₁可以人工合成，但自然界中者為l型，人工合成者可為消旋者，二者的活性是一樣的，。維生素K₃的3位硫醚衍生物也生物活性。維生素K的衍生物如維生素K₃磷酸酯、琥珀維生素或亞硫酸氫鹽，均為水溶性的，可作為腸外用的制劑。上述三種類型的維生素K都易為堿及光所破壞。有些衍生物如甲基萘氫醌乙酸酯有較高的維生素K活性，并對(duì)光不敏感。維生素K₃或維生素K₁的2，3位環(huán)氧化合物，雖不溶于水，但對(duì)光不生敏感，在體內(nèi)可變?yōu)橄鄳?yīng)的維生素K。

維生素K1、K2、K3的結(jié)構(gòu)式

圖5-9 維生素K₁、K₂、K₃的結(jié)構(gòu)式

5.5.2　代謝

雜食物的維生素K有從食物中來的，也有從腸道細(xì)菌合成的。維生素K₁和維生素K₂的吸收與其他脂溶性維生素一樣，需要膽汁、胰液，并與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸。吸收量約攝入量的10～70%。人或動(dòng)物口服生理或藥理劑量的維生素K₁，20min后血漿中已出現(xiàn)維生素K₁,2h達(dá)到高峰。在48～72h內(nèi)血漿濃度按指數(shù)下降至1～5ng.ml^-1。在這段時(shí)間，他從乳糜微粒轉(zhuǎn)移至β脂蛋白中，運(yùn)輸至肝內(nèi)，與VLDL相結(jié)合，并通過LDL至各組織。肝為VK的主要靶組織，注射維生素K1h后，50%劑量在肝內(nèi)，口服VK2h后，20%劑量在肝內(nèi)，24h降至最低值，而腎、心臟、皮膚及肌肉之量在24h內(nèi)增加到最高值而后下降。大鼠肝中維生素K含量約為8～44ng.g^-1，如肝的濃度低于4.5 ng.g^-1,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，維生素K總體庫(kù)比較小，約50～100μg，轉(zhuǎn)換率快，總體庫(kù)每2.5h可轉(zhuǎn)換一次。他的代謝物為維生素K短鏈及氧化代謝物形成γ-內(nèi)酯，還可與葡糖苷酸結(jié)合，在人體維生素K的側(cè)鏈可以進(jìn)行β或ω氧化形成6`-羧基酸及其γ-內(nèi)酯或進(jìn)一步分解為4`-羧基酸，還有少量的環(huán)氧代謝物，這些代謝物與葡糖苷酸相結(jié)合，存在于腸肝循環(huán)中，或從尿中排出。

維生素K₃在動(dòng)物肝微粒體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镸K₄，但產(chǎn)量很少，僅為攝取量的0.05~1。0%。維生素K₃主要代謝產(chǎn)物為雙氫維生素K₃葡糖苷酸的硫酸酯。

5.5.3　生理功用

（1）維生素K為谷氨酸γ-羧基化酶系統(tǒng)中的必需因素。γ-羧基谷氨酸（γ-Carboxyglutamic Acid,Gla）的合成在細(xì)胞微粒體內(nèi)進(jìn)行，需要含有谷氨酸的肽鏈作為基質(zhì)，并需要氧及二氧化碳及維生素K氫醌（維生素KH₂）。在這個(gè)作用中維生素的變化可用維生素K-維生素K2，3環(huán)氧化合物（維生素K-2，3epoxide,VKO）循環(huán)來表示。γ-羧基化作用的底物有人工合成的五肽鏈及天然內(nèi)源性蛋白（如凝血酶原），人工合成者以苯丙-亮-谷-谷-亮反應(yīng)力最強(qiáng)，其他如苯丙-亮-谷-纈及苯丙-亮-谷-谷-異亮也有作用。人工合成者與內(nèi)源蛋白之間有競(jìng)爭(zhēng)，當(dāng)五肽鏈存在時(shí)，內(nèi)源蛋白的γ-羧基化的開始速度減少，內(nèi)源蛋白存在時(shí)推遲五肽鏈γ-羧基化的時(shí)間。

γ-羧基谷氨酸（γ-CacbocyglutamicAcid,Gala）的蛋白質(zhì)或肽名字形成后，與Gla相鄰的羧基具有與鈣及磷脂結(jié)合的特性。

Gla蛋白質(zhì)可以在他生成場(chǎng)所或輸出到靶組織中發(fā)生作用。Gla蛋白分解的最終產(chǎn)物為游離式的Gla及含Gla的肽鏈，在尿中排出。正常人尿中排出量為44±11μmol.g^-1肌酐，兒童排出較多，5歲時(shí)約為100μmol.g^-1肌酐，以后排出量逐漸下降，至15歲時(shí)降到成人水平，使用抗凝劑者，尿中Gla水平僅為24μmol.g^-1肌酐，凝血酶原時(shí)間比正常者升高2～3倍，Gla的總排出量25%，不受抗凝劑的影響，可代表骨中骨鈣蛋白（osteocalcin）的轉(zhuǎn)換。有些疾病Gla的排出也有變化。例如多數(shù)骨質(zhì)疏松病人，尿中Gla的排出比正常人增加50%，相當(dāng)于骨的轉(zhuǎn)換率之3倍。皮膚炎與硬皮病患者尿中排出也增加。

（2）VK與血液凝固的關(guān)系血液凝固是從組織損傷和血小板破壞后引起的一系列的酶促鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。血液凝固過程中一些酶原（proenzyme）的合成與維生素K有關(guān)，亦即在他們的合成中需要谷氨酸γ-羧基化。這些酶原除因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ外，最近還發(fā)現(xiàn)了蛋白C、S、M，Z。這四種新發(fā)現(xiàn)的蛋白，他們的1～40氨基酸排列順序與凝血酶原同源。蛋白C干擾血液凝固，并促進(jìn)血纖維蛋白的溶解，在體外活化的蛋白C可以使因子Ⅴ及Ⅷ滅活，蛋白S可以加強(qiáng)蛋白C的活力，他有10個(gè)Gla。蛋白M可以促進(jìn)凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E5%87%9D%E8%A1%80%E9%85%B6" title="凝血酶">凝血酶。蛋白Z有13個(gè)Gla。對(duì)些蛋白了解得還很少，需要進(jìn)一步的研究。

凝血酶原的合成，先在肝細(xì)胞粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的形成新生成肽鏈，然后再進(jìn)行一些谷氨酸的γ-羧基化和糖基化。在凝血酶原的NH₂末端的7，8，15，17，20，21，26，30，332位置的谷氨酸γ-羧基化變成Gla。33位后的谷氨酸不轉(zhuǎn)變?yōu)镚la。這種γ-羧基化的特殊選擇并不是由氨基酸的排列順序所致，而是由于蛋白前體在膜上的位置與構(gòu)形所致。1分子的正常凝血酶原與10～12Ca²⁺相結(jié)合，未γ-羧基化者只能與一個(gè)分子Ca²⁺結(jié)合。

（3）維生素K與骨基質(zhì)中含Gla蛋白（Bone Gla Protein,BGP）的關(guān)系骨基質(zhì)有幾種含Gla的蛋白，主要為BGP與Ca結(jié)合者叫做骨鈣蛋白，在骨細(xì)胞內(nèi)合成，分泌到血液或組織，然后到骨基質(zhì)中，占骨中總蛋白垢1～2%，為非膠原蛋白的10～20%。骨鈣蛋白出現(xiàn)在骨礦物化之前，骨密度增加，他也增加。他有2個(gè)鈣結(jié)合點(diǎn)，鈣離子為0.8mmol.L^-1可以使其半飽和，其他二價(jià)正離子如鎂、鍶、鋇也能與之結(jié)合，但鈣離子結(jié)合能力最強(qiáng)，他的作用在調(diào)節(jié)鈣在骨基質(zhì)中沉積，與羧磷灰石（hydroxy apatite）的核心起作用。也有跡象說明BGP的合成為1，25（OH）₂D₃所調(diào)節(jié)。BGP可能調(diào)節(jié)1，25（OH）₂D的破骨作用，使其作用緩慢。在一些骨的疾病中，血漿中BGP水平上升，這說明他可能促進(jìn)骨的重建及鈣的動(dòng)員。

懷孕早期如母親服用維生素K拮抗劑，其胎兒骨骼發(fā)生流血現(xiàn)象，這一現(xiàn)象說明，在胎兒生長(zhǎng)過程中，需要維生素K的骨骼系統(tǒng)發(fā)育比血流凝固系統(tǒng)要早一些，從母體將鈣運(yùn)輸至胎兒這一過程對(duì)維生素K拮抗劑敏感，可能干擾了胎盤中γ-羧基化蛋白的合成。

（4）其他腎小管細(xì)胞有含Gla的蛋白質(zhì)，為其總蛋白的0.2～0.7%。他是與膜結(jié)合的蛋白，也與鈣離結(jié)合。鈣在腎小管細(xì)胞內(nèi)的再吸收與之有關(guān)。其他組織如牙質(zhì)、胎盤、睪丸、胰、脾、肺、乳腺等都含Gla蛋白質(zhì)，功用不明。有些組織如肌肉、心臟及淋巴細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)。在有些疾病如腎結(jié)石（尤其是草酸鈣及磷灰石結(jié)石）含有Gla的蛋白質(zhì)、正常主動(dòng)脈及脂肪條紋及纖維斑塊中沒有含Gla的蛋白質(zhì)，而動(dòng)脈硬化鈣化斑塊中含有Gla的蛋白質(zhì)。

5.5.4　來源

人類維生素K的來源有二方面：一方面從腸道細(xì)菌合成，占50～60%。VK在回腸內(nèi)吸收，細(xì)菌必須在回腸內(nèi)合成，才能為人體所利用，有些抗生素抑制上述消化道的細(xì)菌生長(zhǎng)，影響維生素K的攝入。另一方面從食物中來，占40～50%，綠葉蔬菜含量高，其次是奶及肉類，水果及谷類含量低。食物中維生素K的含量列于表5-15。

5.5.5　需要量

（1）營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)①凝血酶原時(shí)間，用新鮮血加到一定量的促凝血酶原激酶溶液中，觀察其凝固時(shí)間，約為25～40s；②凝固時(shí)間：新鮮血凝固時(shí)間及形成凝塊的時(shí)間。正常人血凝固時(shí)間約10min。

表5-15 食物中維生素K的含量（（μg.100g^-1）

動(dòng)物食品	含量	谷類	含量	蔬菜	含量	水果飲料	含量
牛奶	3	米	5	龍須菜	57	蘋果醬	2
乳酪	35	小米	5	甘藍(lán)菜	200	香蕉	2
黃油	30	全麥	17	洋白菜	125	柑橘	1
牛油	15	面粉	4	生菜	129	桃	8
牛肉末	7	面包	4	豌豆	19	葡萄干	6
豬肉	11	燕麥	20	菠菜	89	咖啡	38
火腿	15	玉米油	0	蘿卜纓	650	可口可樂	2
熏豬肉	46	紅花油	0	土豆	3	綠茶	712
牛肝	92	綠豆	14	南瓜	2
豬肝	25			西紅柿	5
雞肝	7			水田芥（watu cres）	57

（2）需要量約為2μg.kg^-1體重^-1，大鼠為10μg.kg^-1體重或0.1μg.g食物^-1，無菌大鼠需要量為25μg.kg體重^-1。

5.5.6　臨床應(yīng)用

除新生嬰兒外，人類原發(fā)性VK缺乏較為罕見。新生兒在出生最初幾日內(nèi)無細(xì)菌，在胎兒期胎盤不易運(yùn)輸脂類，凝血酶原常有低的現(xiàn)象，數(shù)周后方可上升至正常值，如果低至正常值的10%，新生兒將有出血性疾病。水溶性及脂溶性的維生素K制劑，都能有效地恢復(fù)凝血酶原至正常水平，控制其出血。有些老年人也有維生素K缺乏，出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間長(zhǎng)的現(xiàn)象。

預(yù)防血栓使用雙羧香豆素過量時(shí)，凝血酶原也減少，可靜脈注射藥理劑量（以mg計(jì)的維生素K，使凝血酶原在數(shù)分鐘內(nèi)開始合成，24h達(dá)到正常水平。但水溶性維生素K₃的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨途S生素K的速度太慢，效果不好。在靜脈營(yíng)養(yǎng)中，輸注射液加入了抗生素，阻凝維生素K在腸道內(nèi)合成，病人的需要維生素K的凝血因子在4周內(nèi)降低至正常值的20%。在輸注液中應(yīng)加入維生素K0.03～1.5μg.kg體重^-1。膽道阻塞時(shí)維生素K吸收減少，也可產(chǎn)生維生素K缺乏，口服或經(jīng)消化道補(bǔ)給時(shí)，必須與膽鹽同時(shí)供給，有些肝病，由于功能不全凝血因子合成減少，補(bǔ)給維生素K對(duì)凝血作用無效。