血液病學/再生障礙性貧血
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再生障礙性貧血（簡稱再障）是一種多能干細胞疾病，其特征為造血細胞缺乏，骨髓造血組織被脂肪組織替換，外周血液中全血細胞減少，臨床上常出現(xiàn)較重的貧血，感染和出血。
再障是一種比較常見的造血系統(tǒng)疾患，國內目前雖缺乏全面調查，但據(jù)近年河南平頂山市和黑龍江牡丹江地區(qū)的普查結果，其發(fā)病率在人口中分別為1.87/10萬及2.1/10萬。患者以青壯年占絕大多數(shù)，男性多于女性。
【病因】
約半數(shù)以上病例因找不到明顯的病因，稱為原發(fā)性再障。部分病例顯然由于化學、物理或生物因素對骨髓的毒性作用所引起，稱為繼發(fā)性再障。最常見的原因是藥用工業(yè)或生活中接觸到化學物質的中毒或過敏，其次是各種形式的電離輻射，較少見的病毒感染和免疫反應等（表5-2-5）。
表5-2-5再障的病因分類
| 原發(fā)性 |
| 體質性（范可尼貧血，Estren-Dameshek anemia） |
| 獲得性 |
| 繼發(fā)性 |
| 化學因素和物理因素 |
| 藥物 |
| 非藥物的化學物質 |
| 電離輻射 |
| 感染 |
| 病毒：肝炎，Epstein-Barr |
| 細菌：粟粒結核 |
| 代謝 |
| 胰腺炎 |
| 妊娠 |
| 免疫 |
| 體液免疫 |
| 細胞免疫 |
| 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 |
| 骨髓增生異常綜合征（低增生性骨髓增生異常） |
引起繼發(fā)性再障的原因如下：
一、藥物及化學物質
這種物質根據(jù)其作用可分成兩大類：一類與毒物的劑量有關，只要所接觸的劑量較大，任何人均能發(fā)生骨髓再生障礙，如氮芥、環(huán)磷酰胺、6-巰嘌呤、馬利蘭等抗腫瘤藥物；另一類是在接觸到治療劑量（藥物）或一般劑量時偶爾可在某些人中引起再障，如氯（合）霉素、保泰樺、磺胺類等藥物。其中特別值得提出氯（合）霉素是藥物引起再障中最多見的病因，這與這種藥物的濫用有關。這種藥物是一種氮苯衍生物，在多數(shù)情況下，骨髓抑制的程度與藥物劑量有關，能引起短期可逆性的骨髓抑制。其作用是因骨髓細胞內線粒體的蛋白合成受到了抑制，停用藥物后，骨髓抑制?？苫謴?，在很少數(shù)情況下（發(fā)生率約為1/2～4萬→1/20萬），骨髓抑制與藥物劑量無關，似乎是一種對藥物的特異性反應（可能有一種先天酶的缺陷導致核酸合成上缺陷，也可能是一種過敏反應），即使與藥物已停止接觸，嚴重的骨髓抑制仍長期持續(xù)存在，保泰松也能引起再障，與藥物劑量亦無關，其發(fā)生機會僅次于氯霉素。
苯是工業(yè)用化學物品中用途最廣，也是最重要的骨髓抑制毒物。它引起再障似與劑量無關，可能是一種特異性反應，不過長期與苯每天接觸比一次大劑量接觸的危險性更大。偶爾可以與苯已停止接觸后數(shù)月甚至數(shù)年才出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。
二、電離輻射
各種電離輻射如X線、放射性同位素等除了損傷造血干細胞還可損傷造血微環(huán)境，影響干細胞的增殖和分化。損傷程度與接觸核輻射劑量有關。
三、感染
再障可以發(fā)生于病毒性肝炎之后，甲、乙二型肝炎均可致病。約10-20％年輕患者在全血細胞減少6周以前有肝炎史。這種病例往往比較嚴重。通常認為有關的病毒既能影響肝臟，又能影響骨髓，所謂原發(fā)性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。
四、其它
再障可發(fā)生于妊娠時，分娩后貧血減輕或緩解。近年發(fā)現(xiàn)有少數(shù)再障病人的紅細胞對補體敏感，也有少數(shù)陣發(fā)睡眠性血紅蛋白尿病例最后逐漸演變成典型的再障。
【發(fā)病機理】
骨髓產生血細胞取決于有足夠數(shù)量機能正常的干細胞，干細胞必須能反復自我增殖更新以保持其恒定數(shù)量，同時又能向粒、紅、巨核細胞各系統(tǒng)分化，從而不斷形成大量成熟血細胞。
干細胞缺乏或機能缺陷是再障的原因。如嚴重再障患者的骨髓造血干細胞培養(yǎng)顯示，定向祖細胞減少，提示多能干細胞減少或機能障礙。許多再生障礙性貧血患者骨髓移植成功。提示骨髓的缺陷能夠通過植入正常骨髓干細胞而矯正，因此，干細胞缺乏或缺陷是這種貧血最常見的原因。
多能干細胞在特定的微環(huán)境條件下增殖更新。再生障礙性貧血也可能由于骨髓造血微環(huán)境缺陷造成。實驗表明骨髓基質或微環(huán)境在血細胞增殖和成熟中的重要性。如除非從正常骨髓獲得貼壁細胞層，否則在長期培養(yǎng)中干細胞將不生長。骨髓移植成功亦不排除微環(huán)境異常，因微環(huán)境的干細胞是可移植的，骨髓微環(huán)境缺陷導至干細胞機能不足引起全血細胞減少，此型居少數(shù)。
骨髓基質細胞能夠產生造血生長因子，如GM－CSF等，它把這些造血生長因子供給祖細胞，但再障時調節(jié)造血的因子，如血和尿中的集落刺激因子、促紅細胞生成素增加，故再障的發(fā)生可能并非由于這些因子的減少。
再障也可能是細胞或體液免疫對造血細胞抑制的結果。近年來注意力集中于造血細胞的免疫抑制。如用抗淋巴細胞血清治療再障獲得成功，在同卵雙胎移植中常常需要免疫抑制治療，只有50％同卵雙胎再障患者骨髓移植獲得成功，其余50％只有免疫抑制進行預處理才能成功。已證明抑制性T淋巴細胞可抑制干細胞的生長和分化。再障也可能是由抗干細胞抗體或抗造血前體細胞抗體所致。
再生障礙性貧血發(fā)病機理假說，有人將多能干細胞，造血微環(huán)境和免疫反應之間的關系，比喻為“種子”（seed）、“土壤”（soil）和“蟲子”（worm）之間的關系，可能還要加“肥料”（Fertilizer），這幾種成份中，可能任一成分缺陷都會導致再障的發(fā)生。
主要的臨床表現(xiàn)為進行性貧血，出血及感染，其輕重與血細胞減少的程度及發(fā)展的速度有關。疲乏、軟弱無力、皮膚粘膜蒼白等貧血癥狀，皮膚、粘膜瘀點及瘀斑、齒齦出血、鼻衄、女性患者有月經過多、還有口腔、肛門周圍、皮膚和上呼吸等感染癥狀。一般無淋巴結和脾臟腫大，反復感染及長期多次輸血亦可使脾臟輕度腫大。
我國學者將再障分為兩型：
一、急性型
多數(shù)起病急遽，癥狀輕重，早期突出的癥狀是感染和出血。高熱、畏寒、出汗、口腔或咽部潰瘍、皮膚感染、肺炎均較多見，重者可因敗血癥而死亡，皮膚瘀點、瘀斑、鼻衄、齒齦出血、消化道出血、女性月經過多等出血癥狀較多見。眼底可出現(xiàn)小出血點、出血斑或火焰狀出血。顱內出血亦不少見，可致死亡?？傊鲅课患榷?，程度上亦較嚴重。貧血在病之早期較輕，但進行較速，可有輕度浮腫。肝脾不腫大，這類病例病情險惡、病程短促，一般常用治療方法的效果不佳?；颊叽蠖嘤谄鸩『髱自轮烈荒陜人劳觥?#160;
再生障礙性貧血主要檢查 ：
一、血象
全血細胞減少為最主要的特點，但紅細胞、粒細胞和血小板的減少程度不等。且不一定同時出現(xiàn)，貧血屬正細胞正色性，網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)大多低于正常，慢性病例有時可以輕度增高，但計算其絕對數(shù)則明顯減低(正常為25～100×109/L .2.5~1010萬/ul)。白細胞計數(shù)大多減少，中性粒細胞減少，其顆?？梢詼p少但其堿性磷酸酶的陽性率和積分均增高。淋巴細胞的百分數(shù)增高，但絕對數(shù)在重病例也是減少的，單核細胞也減少。血小板計數(shù)減少，故有出血時間延長、血塊退縮不良，束臂試驗陽性。
二、骨髓象
急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少，脂肪滴顯然增多，鏡下，骨髓增生減低或重度減低，有核細胞顯著減少，主要是粒及紅系細胞減少，巨核細胞減少或消失。淋巴細胞比例增多，非造血細胞如漿細胞、組織細胞和組織嗜鹼細胞增多。
在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活躍，紅系和粒系細胞減少不一定很明顯，甚至可以增多，但巨核細胞仍減少，一般慢性病例應該多部位骨髓穿刺，同時作骨髓活檢。
三、骨髓活檢
骨髓活檢病理切片上造血組織顯著減少，代替以脂肪組織，其間有淋巴細胞、漿細胞和組織細胞分布在疏松的間質中。
【診斷】
本病診斷主要根據(jù)臨床上有進行性貧血，出血及易感染之表現(xiàn)；全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞減少，并能除外引起上述血液或骨髓改變的其他疾病。診斷明確后注意尋找可能的發(fā)病因素。
1987年6月中華血液學會第四屆再生障礙性貧血學術會議修訂的再生障礙性貧血的診斷標準。
一、全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。
二、一般無脾腫大。
三、骨髓檢查顯示至少一部分增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞減少，骨髓小粒成分中應見非造血細胞增多，有條件者應作骨髓活檢）。
四、能除外其它引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性紅血蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血，急性造血功能停滯，骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細胞病等。
五、一般抗貧血藥物治療無效。
急性再生障礙性貧血（AcuteAplastic Anemia AAA）亦稱重型再生障礙性貧血—Ⅰ型（Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ）診斷標準。
一、臨床
發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內臟出血。
二、血象
除血紅蛋白下降速度快外，須具備以下三項之二項，①網(wǎng)織紅細胞＜1％，絕對值＜0.015×1012/L(<1.5萬／ul)；②白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值＜0.5×109／L（＜500/ul）；③血小板＜20×109／L（＜1－2萬／ul）。
三、骨髓象
①多部位增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍須有淋巴細胞增多；②骨髓小粒非造血細胞及脂肪細胞增多。
慢性再生障礙性貧血（ChronicAplastic Anemia CAA）診斷標準。
一、臨床
發(fā)病慢，貧血，感染、出血較輕。
二、血象
血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值較急性再生障礙性貧血為高。
三、骨髓象
①三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅（炭核）比例增多、巨核細胞減少；②骨髓小粒脂肪細胞及非造血細胞增加。
四、病程中如病情惡化、臨床血象及骨髓象與急性再生障礙性貧血相同
稱重型再生障礙性貧血－Ⅱ型（Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ）。
【鑒別診斷】
本病臨床上需和下列有全血細胞減少的疾病鑒別：
一、急性非白血性白血病
起病急，常有貧血、出血及感染，多有肝、脾或淋巴結腫大、胸骨壓痛。白細胞計數(shù)減低，血片中很少或完全找不到原始或幼稚白細胞，但骨髓中原始（淋、?；騿魏耍┘毎黠@增多。
二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿
本病是由于紅細胞膜結構的變異，對補體特別敏感而引起的一種獲得性慢性血管內溶血。病史中睡眠時發(fā)作之血紅蛋白尿（尿呈葡萄酒色）。本病于病程中約有1/4-1/2的患者可并發(fā)再障，此時骨髓顯示增生減低伴全血細胞減少，臨床上稱為再生障礙性貧血－陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征。故兩者關系密切，診斷時必需除外陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。后者化驗時除網(wǎng)織紅細胞增高外，有關溶血試驗如酸化血清溶血試驗、蔗糖溶血試驗、尿中含鐵血黃素試驗可呈陽性，此外尚有中性粒細胞堿性磷酸酶含量明顯降低，而再障卻增高。
三、骨髓增殖異常綜合征（MDS）
本病是一組病因不明的骨髓造血干細胞造血功能異常的血液病。其特征為外周血中一系或多系血細胞持續(xù)減少，一般抗貧血治療無效；骨髓增生活躍或明顯活躍；骨髓中紅、粒和巨核系均有形態(tài)異常、可見小巨核細胞；多見于老年；預后不良，其終末期多轉化為急性非淋巴細胞白血病，或嚴重貧血，出血或感染致死。
其中最難區(qū)別的是低增生的骨髓增生異常綜合征，本病紅系有巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細胞，粒系有Pelger-Huet核改變和Bull/-eye myelocyte，血小板機能異常，血小板數(shù)與出血不相稱，細胞遺傳學檢查有助于診斷。
四、惡性組織細胞病
本病有全血細胞減少，但往往伴①高熱；②肝、脾、淋巴結腫大；③骨髓檢查有異常組織細胞，與再障有別。
五、急性造血功能停滯
本病常在溶血性貧血、或正常骨髓伴有感染發(fā)燒的患者中發(fā)生。全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞可降至0％，骨髓紅細胞系減少，故類似再障。但在病程早期骨髓出現(xiàn)巨大原始紅細胞。本病是一種自限性疾病，預后良好，易與再障區(qū)別。
六、營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血
本病有營養(yǎng)不良的歷史，有明顯的消化道癥狀，血象為大細胞性貧血，中性粒細胞核分葉過多，骨髓增生活躍，出現(xiàn)較多巨幼紅細胞，血清葉酸或維生素B12值減低，對葉酸或維生素B12治療效果良好。
七、脾功能亢進
外周血全血細胞減少，但脾臟明顯腫大，骨髓增生活躍。
【治療】
一、防止與毒物接觸
在周圍環(huán)境中凡有可能引起骨髓損害的物質均應除去或避免接觸。禁用一切對骨髓抑制作用的藥物。
二、支持治療
（一）重視個人和周圍環(huán)境的清潔衛(wèi)生，保持皮膚清潔，用抗菌防腐肥皂和電剃刀，重視口腔衛(wèi)生、用軟牙刷和大便軟化劑。各種注射、穿刺均應嚴格遵守無菌操作技術。白細胞計數(shù)特別低者（中性粒細胞＜500／mm3或＜0.5×109/L）宜予隔離。
（二）、控制感染 預防感染用Co-SMZ，可減低腸細菌感染和卡氏肺囊蟲肺炎的發(fā)生率。控制感染可輔以輸注粒細胞，主要的依靠是抗生素，應盡早作細菌培養(yǎng)和藥敏感試驗，選用有效的抗生素。如發(fā)熱而引起感染的細菌尚未查明，可先采用大劑量廣譜抗生素如氨芐青霉素、慶大霉素及（或）先鋒霉素等。
（三）止血 腎上腺皮質激素有減低毛細血管通透性的作用，對皮膚、口、鼻出血的止血作用較好，但如果用藥7－10天仍未見效，應即停止繼續(xù)使用，以免招致或擴散感染，在出血較嚴重尤其是內臟出血時，最好給病人輸入濃縮的血小板。輸血小板，因同種異體致敏，效果很快減低，最后變?yōu)闊o效。若同時用治療劑量的丙種球蛋白輸注，可恢復血小板功能。如伴有嚴重子宮出血，可給丙酸睪丸酮，每日mg，肌注，于月經來潮前10天開始，至月經來潮時停用，嚴重鼻出血需局部填塞。
（四）輸血 輸血是治療中一個重要措施，但不應濫用，輸血的主要適應征是貧血較嚴重者。血紅蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜輸血，多次輸血的危險有①增加傳染病毒性肝炎的機會；②增加以后輸血反應的機會；③增加對移植物HLA的免疫反應；使以后如果需要骨髓移植時成功的機會減少；④許多次輸血后可發(fā)生含鐵血黃色素沉著癥，甚至血色病，造成肝和胰腺機能障礙。
三、刺激骨髓造血功能的藥物
多種藥物曾被用來刺激骨髓的造血功能，但大多無效。目前應用最多的有雄激素。
（一）雄激素 雄性激素作用原理為：①可使促紅細胞生成素產生增多，促使正鐵血紅蛋白合成；②直接促使干細胞從G0期進入G1期，提高祖細胞對紅細胞生成素的反應，這類藥物對較輕的慢性病例療效較好，但對重型病例無效。丙酸睪丸酮，成人劑量為50－100mg肌注，每日一次。至少用藥4個月，緩解病例中血紅蛋白恢復較好，白細胞次之，血小板常不能接近正常。副作用有毛發(fā)增多、痤瘡、女性停經、陰蒂肥大；聲音低啞、乳房縮小、男性性欲亢進。臀部肌肉注射處，常發(fā)生硬塊。
羥甲雄酮（Oxymetholone）及氟羥甲雄酮（Fluoxymetholone）常用劑量為每日mg口服，康力龍（stanozolol），每日mg，分3次口服。這類藥物療效較高、可以口服和副作用稍輕。但對肝功能有損害，在治療中經常要注意肝功能試驗的結果。
（二）腎上腺皮質激素 少數(shù)病人治療后貧血減輕，多數(shù)病人效果不明顯。但近年有人認為腎上腺皮質激素可消除炎癥和滲出，從而改善骨髓微循環(huán)，同時抑制免疫反應，有助于干細胞的生長與發(fā)育。強的松每日－40mg，分三次口服。重型再障用甲基強的松龍（methylprednisone）成人每日g，三日為一療程。間隔適當時間再用第二療程，據(jù)稱此療法有一定的療效。
（三）其他 左旋咪唑、硝酸士的寧、一葉秋堿、碳酸鋰、氯化鈷、胸腺素、莨菪類藥物，心得安、銅藍蛋白、胎肝輸注、全胚注射液等尚在試用中。
四、免疫抑制劑
豬－抗胸腺細胞球蛋白（ATG），15mg/kg/d，加地塞米松5mg，靜脈緩滴，或同時強的松每日mg/kg，內服，共5天，骨髓部分或完全恢復可達40－60％。ATG的副反應有血清病、紅斑、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關節(jié)痛、漿膜炎、血小板減少等。10％患者晚期可發(fā)生造血異常、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和白血病等。近年有試用環(huán)孢菌素A(CyclosporineCSA)者，對SAA有一定效果。
五、中醫(yī)治療
中醫(yī)認為本病屬于“內傷血虛”或“虛勞亡血”。按中醫(yī)理論，腎主骨，骨生髓，故治療宜從補腎著手，進行辨癥施治。
六、脾切除
一般地說，脾切除后不能改善骨髓的造血功能，但紅細胞破壞過多為貧血重要因素時，脾切除后，貧血?？蓽p輕，輸血次數(shù)減少。要慎重選擇病例，凡屬骨髓增生程度尚好，有溶血成分（輸血間隔突然縮短），用激素治療暫時有效或經長期治療未獲好轉者，可選用脾切療法。
七、骨髓移植
骨髓移植用于治療重型再障病人，最好在起病后不久，未經輸血（未經輸血者骨髓移植存活和可能治愈可達80％，如已接受多次輸血則存活率下降至40－50％），尚未發(fā)生感染，年齡在30歲以下者，預處理用環(huán)磷酰胺，不行全身照射，以免間質性肺炎和白內障。用MTX和Cyclosporine預防移植抗宿主?。℅VHD）。雙胞胎之間的骨髓移植，第一次不進行預處理，如第一次失敗后，經免疫抑制劑預處理后，行第二次骨髓移植，可獲得成功。
八、造血生長因子
因為骨髓功能缺陷，循環(huán)中促紅細胞生成素水平極度增高，故重組人促紅細胞生成素對本病治療的價值尚屬可疑。GM－CSF和IL－3對粒系和巨核細胞的祖細胞起作用，其使用也可能有價值,當前臨床試用表明對再障的療效，至少是暫時的。
【預防】
一、防止濫用對造血系統(tǒng)有損害的藥物，特別是氯霉素、保泰松等一類藥物，必須使用時，加強觀察血象，及時采取適當措施。
二、長期接觸能引起本病的化學、物理因素的人員，應嚴格執(zhí)行防護措施，嚴格遵守操作規(guī)程，防止有害的化學和放射性物質污染周圍環(huán)境。
參看
 缺鐵性貧血 | 營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血  |
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