美羅華

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美羅華?(Mabthera?)

什么是美羅華?? 美羅華?(利妥昔單抗)是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體。

經(jīng)中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn),美羅華?可用于:

● 聯(lián)合CHOP*方案8個(gè)療程治療侵襲性(彌漫大B細(xì)胞)淋巴瘤

● 聯(lián)合CVP**方案8個(gè)療程一線治療惰性(濾泡性)淋巴瘤

● 治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。

作用機(jī)理

● 大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細(xì)胞引起的。傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了破壞腫瘤細(xì)胞,還會(huì)損傷身體中的健康組織,而美羅華?只特異性針對(duì)B細(xì)胞

● 美羅華?與正常的和惡性的B細(xì)胞表面粘合,通過(guò)這種粘合,來(lái)幫助人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死癌細(xì)胞

● 正常的B細(xì)胞取代被殺死的癌細(xì)胞,于是免疫系統(tǒng)重新注入了健康的細(xì)胞

什么是單克隆抗體?

● 單克隆抗體是一種人造物質(zhì),類似于人體自己的抗體,可以識(shí)別細(xì)胞表面特定目標(biāo)

● 每種單克隆抗體只識(shí)別一個(gè)靶向

● 單克隆抗體可以用于單一療法,也可用于與化療聯(lián)合治療

● 單克隆抗體可以使腫瘤細(xì)胞更加敏感,提高化療效果

療效

● 美羅華?已經(jīng)成為過(guò)去20年里治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的重要藥物,全面提高患者總生存率,僅伴隨極小的毒副作用1,2。

o 3年總生存率: 62 % (R-CHOP) vs. 51 % (CHOP)

o 5年總生存率 :58% (R-CHOP) vs. 45% (CHOP)

● 治療惰性非霍奇金淋巴瘤,一項(xiàng)六年患者隨訪數(shù)據(jù)顯示,美羅華?聯(lián)合CHOP (R-CHOP)化療后,55%的患者在4年至7年間仍持續(xù)緩解2?;颊呖偩徑饴蕿?00%(63%完全緩解,37%部分緩解)

● 治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤,一項(xiàng)比較美羅華?聯(lián)合 CVP(R-CVP)與CVP 方案一線治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,在各亞組中所有研究終點(diǎn)R-CVP組均顯著優(yōu)于CVP組:治療失敗時(shí)間(27個(gè)月 vs. 7 個(gè)月),到疾病進(jìn)展時(shí)間 (32 個(gè)月 vs 15個(gè)月),總緩解率(81% vs 57%) ,完全緩解率(41% vs 10%)。 同時(shí)伴隨極小的附加毒性。  

目錄

藥品名稱

美羅華

英文名:Mabthera

性狀

本藥除活性成分外,尚含有以下非活性成分:枸櫞酸鈉聚山梨醇酯80,氯化鈉注射用水。本藥為無(wú)色澄清液體,貯存于無(wú)菌,無(wú)防腐劑,無(wú)致熱原的單劑瓶中?! ?/p>

藥理作用

利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體,該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞,但在造血干細(xì)胞,后B細(xì)胞,正常血漿細(xì)胞,或其他正常組織中不存在。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結(jié)合后,CD20不被內(nèi)在化或從細(xì)胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán),因此,也就不會(huì)與抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合,并引發(fā)B細(xì)胞溶解免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)。此外,體外研究證明,利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對(duì)一些化療藥的細(xì)胞毒性敏感?! ?/p>

藥代動(dòng)力學(xué)

給病人每平方米體表面積125 mg,250 mg,或375 mg的本藥靜脈滴注,每周1次,共4次,病人的血清抗體濃度隨劑量的增加而增加。在給予每平方米體表面積375 mg的病人中,在第一次滴注后,利妥昔單抗的平均血清半衰期為68.1小時(shí),最大濃度為238.7 ug/mL,平均血漿清除率為0.0459 L/hr。在第四次滴注后,平均血清半衰期,最大濃度和血漿清除率分別是189.9小時(shí),480.7 ug/mL和0.0145 L/hr。此外,利妥昔單抗的血清濃度在緩解病人中的增高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其典型意義是在3-6個(gè)月后仍可測(cè)到利妥昔單抗。在第一次給藥后,中位外周B淋巴細(xì)胞數(shù)明顯降低至正常水平以下,6個(gè)月后開(kāi)始恢復(fù),在治療完成的9-12個(gè)月后恢復(fù)正常。

適應(yīng)癥:適用于復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴細(xì)胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。  

用法用量

成人作為成年病人的單一治療藥,推薦劑量為每平方米體表面積375 mg,靜脈給入,每周1次,共4次,并適合門(mén)診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過(guò)敏藥(如鹽酸苯海拉明)。

推薦首次滴入速度為50 mg/hr,隨后可每30分鐘增加50 mg/hr,最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng),應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善,則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開(kāi)始可為100 mg/hr,每30分鐘增加100 mg/hr,最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。

兒童本藥在兒童中應(yīng)用的安全性和療效尚未確定。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)中觀察到以下副作用。這些病人大多數(shù)曾接受過(guò)多種治療而且預(yù)后較差,這里所列的副作用不一定與使用本藥治療有關(guān)。

滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱寒顫,主要發(fā)生在第一次滴注時(shí),通常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心,蕁麻疹/皮疹,疲勞,頭痛,瘙癢,支氣管痙攣/呼吸困難,舌或喉頭水腫血管神經(jīng)性水腫),鼻炎,嘔吐,暫時(shí)性低血壓,潮紅,心律失常,腫瘤性疼痛。其次常見(jiàn)的是原有的心臟病,如心絞痛充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。

少數(shù)病人發(fā)生出血性副作用,常常是輕微和可逆性的。嚴(yán)重的血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為1.8%,嚴(yán)重貧血的發(fā)生率為1.4%。

盡管本藥可誘發(fā)B淋巴細(xì)胞的清除,并與血清免疫蛋白減少有關(guān),但在病人中,感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高,嚴(yán)重感染的發(fā)生明顯少于傳統(tǒng)化療。在治療期間及治療后1年內(nèi),病人中的感染發(fā)生率分別為17%和12%,這些感染是常見(jiàn)的,非機(jī)會(huì)致病菌感染,而且是輕微的。

本藥單一治療在臨床上并未引起明顯的肝腎毒性,僅觀察到肝功能參數(shù)的輕微、暫時(shí)上升。發(fā)生1%以上的副反應(yīng)如下:

全身反應(yīng):腹痛,背痛胸痛,頸部痛,不適,腹脹,滴注部位疼痛。

心血管系統(tǒng)高血壓,心動(dòng)過(guò)緩,心動(dòng)過(guò)速,體位性低血壓,血管擴(kuò)張。

胃腸道腹瀉消化不良,厭食。

血液淋巴系統(tǒng)白細(xì)胞減少淋巴結(jié)病

代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂:高血糖,周?chē)?a href="/w/%E6%B0%B4%E8%82%BF" title="水腫">水腫。LDH增高,水腫,體重減輕面部水腫,低血鈣,尿酸升高。

肌肉骨骼系統(tǒng)關(guān)節(jié)痛,肌痛,骨痛,張力過(guò)高。

神經(jīng)系統(tǒng)眩暈焦慮,抑郁感覺(jué)異常,躁動(dòng),失眠,緊張,嗜睡,神經(jīng)炎

呼吸道咳嗽,哮喘,喉痙攣。

皮膚及附件:盜汗,出汗,皮膚干燥。

特殊感覺(jué):淚腺分泌紊亂,耳痛,味覺(jué)障礙。

泌尿生殖系統(tǒng)排尿困難,血尿。

其他的少于1%病人發(fā)生的嚴(yán)重副作用如下:凝血功能紊亂 ;肌酸磷酸激酶增加,高血鈣 ;自發(fā)性骨折 ;皮膚腫瘤復(fù)發(fā)。

禁忌癥:禁用于已知對(duì)該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人。哺乳期婦女、兒童?! ?/p>

注意事項(xiàng)

在與本藥治療的相關(guān)癥候中,曾發(fā)生過(guò)暫時(shí)性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)性可能會(huì)增高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止使用本藥滴注,并給予止痛劑、抗過(guò)敏藥,或必要時(shí)靜脈輸入生理鹽水支氣管擴(kuò)張藥,癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓,所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過(guò)程中停止抗高血壓藥治療,對(duì)有心臟病病史的病人(如心絞痛,心律不齊心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

病人在靜脈給予蛋白制品治療時(shí),可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),應(yīng)給予抗過(guò)敏治療,如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。

對(duì)中性白細(xì)胞數(shù)少于1.5 x 109/L和/或血小板數(shù)少于75 x 109/L的病人,使用該藥要謹(jǐn)慎,因?yàn)檫@類病人的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在本藥治療期間,應(yīng)注意定期觀察全血細(xì)胞數(shù),包括血小板數(shù)。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響:現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有影響,但迄今為止有關(guān)藥理作用和副作用的報(bào)道并未表明有這樣的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未進(jìn)行利妥昔單抗的動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究,也不知道本藥治療對(duì)孕婦的胎兒是否有損害,以及是否會(huì)影響孕婦的生育功能。但是已知免疫球蛋白lgG能通過(guò)胎盤(pán)屏障,故除非其可能的好處超過(guò)潛在的危險(xiǎn),本藥不應(yīng)用于孕婦。育齡婦女在使用本藥治療的12個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施?,F(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否會(huì)被分泌到乳汁中。但是因母體lgG能被分泌到母乳中,故本藥不應(yīng)用于哺乳期婦女。

藥物相互作用

目前尚未見(jiàn)本藥與其他藥物相互作用的報(bào)道。當(dāng)病人存在人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)滴度時(shí),若使用其他診斷或治療性單克隆抗體,會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏或高敏反應(yīng)。

藥物過(guò)量

尚無(wú)人體過(guò)量使用的臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn),尚無(wú)實(shí)驗(yàn)單一劑量超過(guò)每平方米 mg的用法。

用藥須知

在無(wú)菌條件下抽取需要量的本藥,將其稀釋于含無(wú)菌、無(wú)致熱原的0.9%的生理鹽水或5%葡萄糖溶液中,制成濃度為14 mg/mL的利妥昔單抗液體,輕輕顛倒輸液袋以混合溶液并防止起泡沫。因產(chǎn)品不含抗微生物防腐劑和抑菌劑,故必須采用無(wú)菌技術(shù)。胃腸外給藥,在給藥前應(yīng)肉眼檢查有無(wú)顆?;蜃兩?。在本藥和聚氯乙烯聚乙烯袋及輸液裝置間未發(fā)現(xiàn)配伍禁忌。

貯藏/有效期

瓶裝制劑應(yīng)保存于2-8°C,未稀釋的藥瓶應(yīng)避光。配置好的本藥液體,室溫可存放12小時(shí)。如配置好的液體不能立即使用,在未受室溫影響其穩(wěn)定性時(shí),將其存放于冰箱中(2-8°C),可保存24小時(shí)。

規(guī)格:500 mg/50 mL x 1瓶

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):BS20000002

制造商:上海羅氏

保質(zhì)期:3年

更多關(guān)于美羅華的研究資料

淋巴瘤是一種臨床進(jìn)程緩慢的血液系統(tǒng)腫瘤。在新的WHO分型中,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤及黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等均屬于惰性淋巴瘤。SLL和FL有相似的特征,即臨床進(jìn)程相對(duì)較慢,對(duì)化療敏感性較差,不能獲得生存的平臺(tái)期。既往的臨床試驗(yàn)證實(shí),化療不能改善這類患者的無(wú)病生存和總生存。利妥昔單抗(美羅華,CD20)為延長(zhǎng)惰性淋巴瘤患者的生存提供了希望。

關(guān)于美羅華最早的臨床試驗(yàn)是在1993年進(jìn)行的Ⅰ期試驗(yàn),這項(xiàng)由美國(guó)斯坦福大學(xué)發(fā)起的劑量遞增研究顯示,美羅華具有明顯的療效和輕微的毒性。繼之大量的臨床資料證實(shí),它對(duì)于惰性淋巴瘤,尤其是FL具有極好的療效?,F(xiàn)將今年ASCO會(huì)議上有關(guān)美羅華治療惰性非霍奇金淋巴瘤的最新進(jìn)展予以評(píng)述。

概 述

長(zhǎng)久以來(lái),FL的治療方法唯有“觀察等待”和烷化劑治療,而在過(guò)去的10年中,惰性淋巴瘤的治療目的已從單純的緩解癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橄M斡?或者至少獲得長(zhǎng)期緩解。這是美羅華、大劑量化療或者兩者聯(lián)合應(yīng)用而產(chǎn)生的結(jié)果。如何通過(guò)系統(tǒng)的臨床研究針對(duì)每一個(gè)患者選擇最合理化的方案是目前FL治療的最關(guān)鍵問(wèn)題。目前的治療目的為:①獲得最大的反應(yīng)率和最長(zhǎng)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間;②減少治療相關(guān)并發(fā)癥和費(fèi)用;③不影響挽救治療的療效;④避免長(zhǎng)期不良反應(yīng)如第二腫瘤發(fā)生。

濾泡性淋巴瘤

復(fù)發(fā)FL的治療

美羅華單藥治療復(fù)發(fā)FL的臨床資料見(jiàn)表1。治療復(fù)發(fā)或難治性惰性淋巴瘤的總有效率接近50%,平均有效時(shí)間約1年。一項(xiàng)針對(duì)有大包塊(腫瘤直徑≥10 cm)的FL患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示,反應(yīng)率達(dá)56%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.1個(gè)月。研究表明,這些患者可能需要更大劑量的美羅華。另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)接受美羅華獲得客觀反應(yīng)的初治者復(fù)發(fā)后再次使用美羅華,反應(yīng)至少持續(xù)6個(gè)月的患者進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,這些患者重新接受美羅華治療的反應(yīng)率仍可達(dá)40%,治療相關(guān)毒性沒(méi)有明顯增加,而反應(yīng)持續(xù)時(shí)間似乎比初次治療更為持久(反應(yīng)者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為18個(gè)月)。這一有趣的結(jié)果可能與再治療時(shí)腫瘤負(fù)荷較低有關(guān)。美羅華的作用機(jī)制有多方面,少數(shù)患者可產(chǎn)生耐藥,對(duì)耐藥的患者,可結(jié)合白介素-2,以增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)。

初治FL的治療

美羅華對(duì)復(fù)治患者的成功治療使其研究方向轉(zhuǎn)到初治患者的治療上。既往化療的經(jīng)驗(yàn)是,初治患者的療效明顯好于復(fù)治患者(67%對(duì)46%,P = 0.0097)。一系列的研究證實(shí)了美羅華在初治淋巴瘤中的療效,但其反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均低于化療后復(fù)發(fā)的患者。4周美羅華治療初治FL療效的一些臨床試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

在最近的ASCO會(huì)議上,Imrie等報(bào)告了美羅華聯(lián)合CVP化療(R-CVP組)與單一CVP方案治療初治FL的療效。321例患者進(jìn)入隨機(jī)化研究,根據(jù)FL國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI),大多數(shù)患者為中危和高危(126例FLIPI為2,146例FLIPI≥3)。在兩個(gè)預(yù)后組中,R-CVP組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于單一CVP組。根據(jù)國(guó)際工作組預(yù)后分組、以B癥狀的和大包塊疾病的有無(wú)進(jìn)行分組,也得出相同的結(jié)論(表3)。

應(yīng)用更大劑量的美羅華

大量前期研究結(jié)果表明,更大劑量、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)或重復(fù)劑量的美羅華療效更佳,其原理如下:①療效反應(yīng)與血清中美羅華中位水平有關(guān);②治療結(jié)束2個(gè)月后,較多患者(104/161例)血清中存在低水平美羅華,6個(gè)月后少數(shù)患者(13/161例)存在低水平美羅華;③治療后4個(gè)月沒(méi)有1例反應(yīng)患者復(fù)發(fā),但1年左右患者開(kāi)始出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這些結(jié)果提示,應(yīng)用更大劑量的美羅華,或延長(zhǎng)抗體的應(yīng)用時(shí)間,或維持治療,可能提高患者的反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期。

目前,大量的臨床試驗(yàn)對(duì)更大劑量美羅華治療或維持治療的療效進(jìn)行了評(píng)估。 關(guān)于美羅華維持治療(先每周1次,共4周,然后間隔一段時(shí)間繼續(xù)使用)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。最大規(guī)模的一項(xiàng)試驗(yàn)為瑞士臨床癌癥研究組的研究,納入202例患者,151例獲得反應(yīng)者隨機(jī)接受美羅華維持治療或不治療,前者無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)(23個(gè)月對(duì)12個(gè)月,P=0.024)。這種差異在初治患者中尤為明顯(36個(gè)月對(duì)19個(gè)月,P=0.009),但總生存期無(wú)顯著差異。在另一項(xiàng)研究中,先前接受過(guò)每周1次,共4周美羅華治療的緩解或病情穩(wěn)定的患者被隨機(jī)分入定期美羅華維持治療組,或在疾病進(jìn)展時(shí)再使用美羅華治療組。結(jié)果表明,前者的無(wú)進(jìn)展生存期較后者顯著延長(zhǎng),但兩組總生存期相同。東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)也在未經(jīng)治療的腫瘤負(fù)荷小的無(wú)癥狀患者中進(jìn)行過(guò)類似的研究。定期治療組每12周接受一劑美羅華治療,再治療組在疾病進(jìn)展時(shí)接受每周1次,共4次羅華治療。表4總結(jié)了更大劑量美羅華的研究方案。

其他惰性淋巴瘤

小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

進(jìn)入美羅華試驗(yàn)的SLL患者的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均低于5000/μL,試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。復(fù)發(fā)SLL患者的療效較差,但初治患者的療效還比較令人滿意。這可能是因?yàn)樵趶?fù)發(fā)狀態(tài)下,腫瘤負(fù)荷和抗原負(fù)荷都較大,可能需要更大劑量的抗體才能獲得滿意療效。

淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤

淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤(LPL)的CD20表達(dá)較高,為美羅華的應(yīng)用提供了有效的靶點(diǎn)。早期研究顯示,美羅華的反應(yīng)率可達(dá)30%~75%,維持治療可獲得更高的反應(yīng)率和更持久的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。美羅華聯(lián)合氟達(dá)拉濱可獲80%的反應(yīng)率,這些試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤

MALT淋巴瘤的臨床行為呈現(xiàn)低度惡性,最常見(jiàn)的胃MALT淋巴瘤可能只需要抗生素治療就能獲得緩解,但很多患者可復(fù)發(fā)并發(fā)展為系統(tǒng)播散性疾病。目前,美羅華在這類疾病患者中進(jìn)行的研究較少。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)納入初治或復(fù)發(fā)的結(jié)外MALT淋巴瘤患者34例,結(jié)果顯示,15例獲完全反應(yīng),10例獲部分反應(yīng),客觀反應(yīng)率為74%。中位隨訪12個(gè)月后,只有5例復(fù)發(fā)(其中2例為治療后迅速?gòu)?fù)發(fā))。

小 結(jié)

美羅華可治療多種惰性淋巴瘤并獲得良好反應(yīng),與傳統(tǒng)化療相比能明顯改善療效。一線應(yīng)用美羅華能獲得較高的反應(yīng)率,將其整合入維持治療方案能明顯改善無(wú)進(jìn)展生存期,這些結(jié)果大大改變了既往“觀望治療”的觀念。今年ASCO會(huì)議上的最新研究結(jié)果報(bào)告以及今后的研究,將會(huì)進(jìn)一步肯定美羅華對(duì)于疾病總生存的長(zhǎng)期良好影響

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